La prescription d’une contraception étant un acte fréquent, la question du choix d’une contraception hormonale, si ce type de contraception est choisi, se pose quotidiennement. Or, devant la multiplicité des produits mis sur le marché, devant des publicité parfois dénuées de fondement scientifique, devant des intérêts commerciaux, et maintenant devant la polémique actuelle sur les pilules de certaines génération, le grand public et les médecins sont totalement désorientés.
Il existe de nombreuses marques de pilule. La plupart sont assez comparable entre elles et leurs différence supposées proviennent bien souvent essentiellement de la publicité des laboratoires pharmaceutiques. Ensuite, une certaine pensée unique régnant en matière d’hormonologie (du genre « les hormones c’est dangereux, donc moins on en met, mieux c’est », message inexact mais facile à faire passer), on a assisté ces dernières années à une réduction des doses et à la disparition de certaines pilules à climat estrogénique, ce qui est regrettable. Les femmes étant différentes, on a besoin de pilules différentes capables de s’adapter au « climat » de chaque femme ce qui est de moins en moins le cas.
Les pilules peuvent en effet être classées selon des critères très variés, sans relation les uns avec les autres. Il faut donc savoir quels sont les critères les plus utiles et lesquels on veux prendre en compte en fonction des femmes.
LES CRITÈRES DE CLASSIFICATION
On peut classer les pilules selon les critères suivant dont l’interet est variable:
-Selon le schéma: mono, bi ou triphasiques. Cette classification s’est avérée de peu d’interet, et le plus souvent les pilules monophasiques donnent satisfaction.
-Selon le type de prise: continue ou discontinue.
-Selon la durée du principe actif: 21/28, 24/28, continue.
-Selon la durée d’action:
-au jour le jour (pilule);
-hebdomadaire (patchs);
-mensuelle (anneaux);
-trimestrielle (intramusculaire);
-pluri-annuelle (Stérilets, implants);
-et la contraception d’urgence.
-Selon la voie d’administration: orale, transcutanée, vaginale, sous-cutanée, intramusculaire.
-Selon des critères de remboursement: remboursée ou non!
-Classification selon la nature de l’estrogène: la plupart des pilules contiennent de l’ethinylestradiol mais il existe maintenant des pilules à estrogènes naturels (ou assimilés): estradiol, valérate d’estradiol.
-Classification selon le dosage de l’éthinylestradiol:
-Pilules fortement dosées: >50µg
-Pilules «normodosées»: de 30 à 50µg
-Pilules minidosées: 15 à 20µg
-Une classification selon le «climat» dont il est regrettable qu’elle soit passée de mode au profit de notions de dosage ou de génération. Les femmes se caractérisent en effet par un climat hormonal dominant, qui peut être estrogénique, mixte, progestatif ou androgénique. Il eut été judicieux de trouver sur le marché différentes pilules répondant à ces critères, ce qui existait autrefois. Malheureusement la dictature du minidosage a gommé ce type de différence de pilules et les pilules actuelles ont surtout tendance à toutes se ressembler…
-Classification selon le type de progestatif: c’est la notion de génération qui pour nous a été créée plus pour des raisons de marketting que pour de sérieuses raisons médicales. Comme elle est très utilisée aujourd’hui, nous la reprendrons également.
Normodosée, minidosée, microdosée, monophasique, biphasique, triphasique, séquentielle, en continu… Il existe aujourd’hui plus de cinquante pilules différentes. Comment ne pas se perdre dans la jungle des différents types de pilules ? En premier lieu quand on parle de pilule, il s’agit de la pilule estroprogestative, une pilule avec 2 hormones, un estrogène et un progestatif. Le progestatif est à l’origine de l’action contraceptive en bloquant l’ovulation et en modifiant l’endomètre et la glaire cervicale. Les progestatifs de 1ère, 2ème et 3ème générations sont tous dérivés de la testostérone, une hormone mâle. Les différentes générations ont permis de baisser les doses mais gardaient un certain nombre d’effets indésirables liés à leur caractère légèrement androgène, comme par exemple l’apparition d’acné ou de cheveux gras
CLASSIFICATION «GÉNÉRATIONNELLE» DES CONTRACEPTIFS ORAUX
Signalons également:
-Drovelis: pilule combinée associant un estrogène, l’estétrol (dosé à 14,2mg), et la drospirenone (3mg) comme progestatif, se présentant sous la forme de 24 comprimés actifs (roses) et 4 comprimés inactifs (placébo). Non remboursé par la S.S.
-Slinda: pilule microprogestative à la drospirenone (4mg). Non remboursé par la S.S.
A cette classification s’ajoute pour chaque catégorie de pilule, des pilules sans nom commercial, appelées «générique DCI» qui reprennent simplement sur la boite la formule du produit.
Une étude menée par EPI-PHARE en 2024 a mis en évidence une augmentation très faible du risque de méningiome chez les femmes utilisant du désogestrel de façon prolongée pendant au moins un an. À la suite de cette recommandation, l’ANSM adresse en septembre 2026 un courrier personnalisé aux femmes utilisant une contraception à base de désogestrel ainsi qu’aux professionnels de santé en ayant prescrit. Cette démarche s’inscrit dans la continuité des actions d’informations et de prévention menées par l’Agence sur ce sujet et les risques associés à certains progestatifs. Les femmes recevant ce courrier d’information ont été invitées à ne pas arrêter leur contraception de leur propre initiative et à aborder le sujet avec leur médecin ou sage-femme lors de la prochaine consultation de routine. Recevoir ce courrier ne signifie pas avoir un méningiome ni présenter un risque élevé. Voir le texte intégral de cette étude en fin de page.
AUTRES VOIES D’ADMINISTRATION
1-La voie transdermique : Il s’agit d’une contraception hormonale utilisant des patchs (timbres ou des dispositifs transdermiques) libérant dans la circulation générale, à travers de la peau, de composantes œstro-progestatives à action contraceptive ; en effet, ces patchs libèrent deux composantes :20 microgrammes d’ethinylestradiol par jour et 150 microgrammes de Noregestromine (Evra patch®)
2-La voie transvaginale : Nuvaring® (Ethinylestradiol et Etonorgestrel).
A PROPOS DES PILULES DE TROISIÈME GÉNÉRATION
Les pilules de troisième génération sont suspectées d’augmenter très légèrement le risque thrombo-embolique. En fait ce risque existe, bien que très faible pour toutes les pilules et la vraie question est de bien respecter les contre-indications, même relatives de la pilule. Or, précisément ces pilules dites de troisième génération, qui ont été présentées à leur sortie comme moins agressives, ont été plus volontiers prescrites chez des femmes avec des indication limites à la pilule. Il s’agit de ce qu’on appelle un biais d’appréciation. Il y en a d’autre que nous ne pouvons détailler ici. On retiendra que la polémique actuelle à permis de justifier le déremboursement de ces pilules. Deux millions et demi de femmes prennent actuellement des pilules de 3e et 4e génération, soit la moitié des femmes sous pilule en France, une prescription jugée excessive par les autorités sanitaires françaises. Or, il n’y a actuellement aucune nouvelle preuve suggérant un changement dans le profil de sécurité connu des pilules combinées commercialisées actuellement. Il n’y a de ce fait aucune raison que les femmes arrêtent leur contraception selon l’EMA (European Medicines Agency), basée à Londres.
On retiendra que le risque de thrombose, selon les chiffres plus ou moins admis actuellement, est de:
-1 femme pour 10 000 femmes non utilisatrices de pilules ;
-2 femmes pour 10 000 utilisatrices de contraceptif oral combiné à base de lévonorgestrel (2ème génération) ;
-3 à 4 femmes pour 10 000 utilisatrices à base de désogestrel ou de gestodène (3ème génération) ou à base de drospirénone;
-6 femmes sur 10000 au cours de la grossesse….
Cela pour le risque de thrombose. Et faut-il rappeler qu’en France, actuellement, la mortalité maternelle est de 70 à 75 femmes par an pour 830000 accouchements.
Mais au delà des risques accrus présentés par certains contraceptifs, les études montrent l’importance des facteurs de risques annexes dans la survenue d’un accident. Il s’agit du poids, le tabac et les antécédents familiaux. Et c’est plus volontiers à ces femmes qu’ont été prescrites, préférentiellement, les pilules de 3ème génération. Rappelons également qu’on estime que le tabac tue chaque année 600 femmes de moins de 45 ans, et surtout ce qui est souvent oublié, les nombreux avantages de la pilule.
ETUDE EPI-PHARE
Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Etude EPI-PHARE (2024)
Contraception orale progestative et risque de
méningiome intracrânien
Une étude cas-témoins à partir des données
du système national des données de santé
(SNDS)
19 décembre 2024
Rapport final
Noémie Roland1
, Epiphane Kolla1
, Bérangère Baricault1
, Mahmoud Zureik1,2, Alain Weill1
EPI-PHARE – Groupement d’intérêt scientifique (GIS) ANSM-CNAM www.epi-phare.fr
1EPI-PHARE, épidémiologie des produits de santé (ANSM, CNAM), Saint-Denis, France
2Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, Versailles, France
avec l’expertise durant le projet des Dre Lise Duranteau (Gynécologie médicale, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Paris),
Dre Sylvie Fontanel (ARS Grand-Est, Nancy), Dre Pauline Dayani (Evaluateur en Pharmacovigilance, ANSM),
Pr Sébastien Froelich (Service neurochirurgie hôpital Lariboisière, APHP, Paris) et l’ensemble des membres du
Comité Scientifique d’Etude.
www.epi-phare.fr
Contact: Dr Alain Weill, directeur adjoint EPI-PHARE – alain.weill@assurance-maladie.fr
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 1 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 2 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Déclarations d’intérêt
Les déclarations d’intérêt des auteurs, tous salariés de la Caisse nationale de l’assurance maladie (Cnam), ou de
l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), sont consultables en ligne sur
le site du Ministère de la Santé et de l’accès aux soins – Consultation des déclarations publiques d’intérêts
A la date de réalisation de l’étude et dans les trois années antérieures aucun des auteurs n’avait de lien d’intérêt
avec une entreprise du médicament commercialisant un progestatif.
Identifiants des auteurs disposant d’un numéro ORCID de chercheur
Noémie Roland : Orcid ID 0000-0002-8079-4263
Epiphane Kolla : Orcid ID 0000-0003-4649-6833
Bérangère Baricault : Orcid ID 0000-0001-5835-7668
Mahmoud Zureik : Orcid ID 0000-0002-8393-4217
Alain Weill : Orcid ID 0000-0001-8687-9092
Relecteurs :
Nous remercions Dre Lise Duranteau (endocrinologue-gynécologue, service de gynécologie médicale, Hôpital
Bicêtre, APHP Paris Saclay, Le Kremlin-Bicêtre), Dre Pauline Dayani (pharmacienne, évaluatrice en
pharmacovigilance à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM)), Dre Sylvie Fontanel (médecin à
l’Agence Régionale de Santé Grand Est) et Pr Sébastien Froelich (neurochirurgien, Service neurochirurgie hôpital
Lariboisière, APHP, Paris) pour leur relecture.
Traitement des données du Système National des Données de Santé
Le Système National des Données de Santé (SNDS), créé par la loi de modernisation de notre système de santé,
regroupe de manière strictement anonyme les principales bases de données de santé publiques existantes
(Article 1461-1-1 de la loi de modernisation du système de santé du 26 janvier 2016). Le SNDS comprend toutes
les données de remboursement de l’assurance maladie obligatoire en France, notamment les données issues du
traitement des remboursements de soins (feuille de soins électronique ou papier) et les données médico-
administratives des établissements de santé (PMSI).
Les traitements des données du SNDS sont soumis aux dispositions de la Loi Informatique et Libertés, du
Règlement Européen sur la Protection des Données (RGPD) et du Code de la Santé Publique.
Les études d’EPI-PHARE sont réalisées dans le respect de la réglementation française relative à l’accès et au
traitement des données personnelles du SNDS. EPI-PHARE dispose d’un accès réglementaire permanent au SNDS
via ses organismes de tutelles que sont l’ANSM et la CNAM, en application des dispositions du décret n° 2016-
1871 du 26 décembre 2016 relatif aux traitements des données à caractère personnel dénommé « Système
National des Données de Santé », des articles de loi Art. R.1461-13 et R.1461-14 du Code de la Santé Publique et
la délibération CNIL-2016-316 de la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL).
Conformément à cet accès réglementaire permanent de l’ANSM et de la CNAM, les travaux réalisés par EPI-
PHARE ne nécessitent pas d’avis du CESREES (comité éthique et scientifique pour les recherches, les études et
les évaluations dans le domaine de la santé) ni d’autorisation spécifique de la part de la CNIL.
Le traitement mis en œuvre dans cette étude sur le SNDS a été réalisé par des personnes dûment formées et
autorisées.
Le traitement a été enregistré sur le registre d’EPI PHARE concernant les traitements réalisés à partir des données
du SNDS, sous la référence T-2024-01-493.
Conformément à la législation sur la protection des données et à la réglementation française, les auteurs ne
peuvent pas diffuser publiquement les données du SNDS. Toute personne ou structure, publique ou privée, à but
lucratif ou non, peut toutefois accéder aux données du SNDS sur autorisation de la Commission nationale de
l’informatique et des libertés (CNIL) via la Plateforme des Données de Santé (https://www.health-data-hub.fr/),
afin de réaliser une étude, une recherche ou une évaluation présentant un intérêt public.
Toutes les informations aux personnes concernées sont consultables sur le site internet d’EPI-PHARE à l’adresse
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 3 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Présentations
Les résultats principaux de cette étude ont fait l’objet de présentations dans les commissions officielles
suivantes :
– Comité scientifique d’étude* « Contraception orale et risque de méningiome intracrânien » le 04 juillet 2024,
le 19 et 26 septembre 2024
– Comité scientifique temporaire « Contraception orale progestative et risque de méningiome intracrânien » le
18 décembre 2024.
*Ce comité scientifique d’étude était composé comme suit :
Dr Marc Chanelière, médecin généraliste et maitre de conférence universitaire, faculté de médecine Lyon Est,
Lyon
Mme Elodie Camier-Lemoine, philosophe et éthicienne de la santé, espace de réflexion éthique Auvergne Rhône
Alpes, faculté de médecine Laennec, Lyon
Pr Joël Coste, épidémiologiste, biostatistiques et épidémiologie, Cochin-Port Royal, AP-HP, Paris
Dre Lise Duranteau, gynécologue et endocrinologue, Service de gynécologie médicale, Hôpital Bicêtre, AP-HP,
Paris
Dr Alexis Elbaz, épidémiologiste et neurologue, directeur d’Unité Inserm, Paris
Dre Sylvie Fontanel, patiente experte et conseiller médical (médecin généraliste) en ARS, Nancy
Dre Irène Frachon, pneumologue, service de pneumologie, CHU de Brest
Pr Sébastien Froelich, neurochirurgien, Service neurochirurgie hôpital Lariboisière, APHP, Paris
Mme Emmanuelle Huet-Mignaton, patiente experte, association de victimes, Bretteville sur Odon (Calvados,
Normandie)
Pr Michel Kalamarides, neurochirurgien, Service Neurochirurgie La Pitié Salpêtrière, Equipe de Génétique et
développement des tumeurs cérébrales- Institut du cerveau, APHP, Paris
Dr Etienne Richer, gynécologue, service de gynécologie médicale et obstétrique, Saint-Cloud (92)
Dre Stéphanie Sidorkiewicz, médecin généraliste et maitre de conférence universitaire, Département de
Médecine Générale – UFR de Médecine Paris Cité, Paris
Pr Jacques Young, endocrinologue, Service d’endocrinologie et de maladies de la reproduction, Hôpital de
Bicêtre, APHP, Paris
Citation du rapport
Noémie Roland, Epiphane Kolla, Mahmoud Zureik, Alain Weill. Contraception progestative orale et risque de
méningiome intracrânien une étude cas-témoins à partir des données du système national des données de santé
(SNDS). Rapport GIS EPI-PHARE-ANSM-CNAM. Saint-Denis, 19 décembre 2024, 86 pages.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 4 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Table des matières
Table des figures …………………………………………………………………………………………………………………….. 7
Table des tableaux ………………………………………………………………………………………………………………….. 8
Résumé ……………………………………………………………………………………………………………………………….. 11
Abréviations utilisées dans le rapport ……………………………………………………………………………………… 14
1. Contexte …………………………………………………………………………………………………………………………. 15
1.1. État des connaissances sur le sur-risque de méningiome lié à l’utilisation de progestatifs 15
1.1.1. Acétates de cyprotérone, de nomégestrol et de chlormadinone ………………………………… 15
1.1.2. Médrogestone, promégestone et acétate de médroxyprogestérone ………………………….. 16
1.2. Progestatifs concernés par cette étude …………………………………………………………………… 17
1.2.1. Désogestrel ………………………………………………………………………………………………………….. 19
Forme combinée de désogestrel ……………………………………………………………………………………… 20
Forme seule de désogestrel ……………………………………………………………………………………………. 21
1.2.2. Lévonorgestrel ……………………………………………………………………………………………………… 23
Forme combinée de lévonorgestrel …………………………………………………………………………………. 23
Forme seule de lévonorgestrel ………………………………………………………………………………………… 25
1.2.3. Utilisation des contraceptifs oraux progestatifs en France ………………………………………… 26
1.2.4. Utilisation dans le monde ………………………………………………………………………………………. 26
2. Objectifs …………………………………………………………………………………………………………………………. 28
3. Population et méthodes ……………………………………………………………………………………………………. 29
3.1. Schéma d’étude ………………………………………………………………………………………………………. 29
3.2. Source des données …………………………………………………………………………………………………. 29
3.3. Définition des cas et des témoins ………………………………………………………………………………. 30
3.4. Définition de l’exposition………………………………………………………………………………………….. 30
3.5. Covariables ………………………………………………………………………………………………………….. 31
3.6. Analyses ………………………………………………………………………………………………………………. 32
3.7. Aspects éthiques et réglementaires ………………………………………………………………………… 33
4. Résultats …………………………………………………………………………………………………………………………. 34
4.1. Caractéristiques de la population d’inclusion ……………………………………………………………… 35
4.2. Associations entre l’exposition aux progestatifs oraux étudiés et le risque de méningiome
opéré 37
4.3. Analyses complémentaires ……………………………………………………………………………………….. 40
4.3.1. Non exposition l’année avant la date index ……………………………………………………………… 40
4.3.2. Exposition antérieure à un progestatif à risque ………………………………………………………… 41
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 5 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
4.3.2. Unique ou multiple localisation(s)…………………………………………………………………………… 42
4.3.3. Antécédents médicaux et gestité ……………………………………………………………………………. 42
4.3.4. Caractéristiques des méningiomes …………………………………………………………………………. 42
4.3.5. Fractions attribuables ……………………………………………………………………………………………. 46
4. Discussion ……………………………………………………………………………………………………………………….. 49
5.1. Principaux résultats ………………………………………………………………………………………………. 49
5.2. Comparaisons avec la littérature ……………………………………………………………………………. 49
5.3. Considérations sur l’usage de la contraception orale progestative pure ……………………… 50
5.4. Forces et limites …………………………………………………………………………………………………… 51
5.4.1. Forces de l’étude ………………………………………………………………………………………………….. 51
5.4.2. Limites de l’étude …………………………………………………………………………………………………. 52
5.5. Implications cliniques et perspectives……………………………………………………………………… 53
5. Conclusion ………………………………………………………………………………………………………………………. 55
Bibliographie………………………………………………………………………………………………………………………… 56
ANNEXES ……………………………………………………………………………………………………………………………… 66
Annexe 1. Infographie disponible sur le site de l’ANSM : traitement par progestatif et risque de
méningiome : consignes de suivi par imagerie (18/12/2023) (43) …………………………………………… 66
Annexe 2. Attestation annuelle d’information concernant les prescriptions de médrogestone et
d’acétate de médroxyprogestérone (communication de l’ANSM le 28 juin 2024, mise en vigueur à
partir du 1er juillet 2024) ……………………………………………………………………………………………………. 69
Annexe 3. Ventes annuelles de lévonorgestrel et de désogestrel dans cinq pays européens entre
2018 et 2023 …………………………………………………………………………………………………………………….. 70
Annexe 4. Liste des actes en rapport avec une chirurgie d’exérèse et/ou de décompression du
méningiome……………………………………………………………………………………………………………………… 71
Annexe 5. Liste des codes ATC et CIP des progestatifs concernés ………………………………………… 73
Annexe 6. Schéma des localisations des méningiomes intracrâniens ……………………………………. 77
Annexe 7. Grades des méningiomes selon la classification OMS 2016 (132) …………………………. 78
Annexe 8. Description des femmes ayant eu des méningiomes opérés dans des localisations
différentes au cours d’un même séjour ……………………………………………………………………………….. 79
Annexe 9. Associations entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel et le risque de
méningiome opéré, avec l’ensemble des modalités utilisées ………………………………………………….. 80
Annexe 10. Description des 105 femmes cas de méningiomes exposées au désogestrel 75 µg
dans l’année avant la date index et à l’un des 6 progestatifs à risque dans les 6 ans avant la date
index 82
Annexe 11. Antécédents de radiothérapie, d’endométriose et de maladie cardiovasculaires, et
gestité chez les cas et les témoins ……………………………………………………………………………………….. 85
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 6 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Table des figures
Figure 1. Forest Plot représentant les associations entre l’utilisation de contraceptifs oraux à base de
désogestrel et de lévonorgestrel et le risque de méningiome intracrânien ………………………………………
Figure 2. Forest Plot représentant les risques de méningiomes associés aux utilisations des différents
progestatifs, selon Roland et al. BMJ, 2024 (41) ……………………………………………………………………….. 17
Figure 3. Forest plot représentant les associations entre l’utilisation de contraceptions orales et le
risque de méningiomes. Figure extraite de la méta-analyse de Yang et al., 2021 (25). ………………….. 19
Figure 4. Nombre de boites de pilules combinées au désogestrel 150 µg remboursées chaque mois en
France entre 2008 et 2023 (Données : SNDS) …………………………………………………………………………… 21
Figure 5. Nombre de femmes utilisatrices de désogestrel 75 µg remboursé en France entre 2014 et
2023 (prévalence) …………………………………………………………………………………………………………………. 22
Figure 6. Nombre de femmes débutant un traitement par Désogestrel 75 µg remboursé chaque mois
en France entre 2014 et 2023 (incidence mensuelle) ………………………………………………………………… 22
Figure 7 : Nombre de femmes utilisatrices de lévonorgestrel en pilule oestroprogestative combinée
en France entre 2010 et 2023 (prévalence) ……………………………………………………………………………… 24
Figure 8. Nombre de femmes débutant un traitement remboursé par lévonorgestrel en pilule
oestroprogestative en France entre 2010 et 2023 (incidence) ……………………………………………………. 24
Figure 9. Nombre de femmes utilisatrices de lévonorgestrel 30 µg remboursé en France entre 2010 et
2023 (prévalence) …………………………………………………………………………………………………………………. 25
Figure 10. Nombre de femmes débutant un traitement par lévonorgestrel 30 µg remboursé en
France entre 2010 et 2023 (incidence) ……………………………………………………………………………………. 25
Figure 11. Vente de plaquettes de pilules contraceptives progestatives seules et combinées par an,
en France de 2010 à 2021. D’après le dossier thématique Contraception de l’ANSM (Source :
OpenHealth®) (66) ………………………………………………………………………………………………………………… 26
Figure 12. Diagramme de flux de l’étude …………………………………………………………………………………. 34
Figure 13. Diagramme de flux représentant le nombre de femmes de l’étude récemment exposées au
désogestrel 75 µg et à un des progestatifs à risque de méningiome dans les six ans avant la date
index …………………………………………………………………………………………………………………………………… 38
Figure 14. Ventes annuelles de lévonorgestrel et de désogestrel dans cinq pays européens entre 2018
et 2023, en nombre de comprimés. Source : Iqvia MID……………………………………………………………… 70
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 7 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Table des tableaux
Tableau 1. Classification des progestatifs ………………………………………………………………………………… 18
Tableau 2. Médicaments contraceptifs contenant du désogestrel en France ……………………………….. 20
Tableau 3. Liste des pays où les progestatifs concernés par l’étude sont commercialisés ……………… 27
Tableau 4. Description des cas et des témoins (N= 92 301) ……………………………………………………….. 36
Tableau 5. Associations entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel et le risque de
méningiome…………………………………………………………………………………………………………………………. 39
Tableau 6. Durée d’exposition en années au désogestrel et au lévonorgestrel chez les cas et les
témoins ……………………………………………………………………………………………………………………………….. 40
Tableau 7. Associations entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel dans l’année A-2 (et
pas A-1) et le risque de méningiome ………………………………………………………………………………………. 41
Tableau 8. Association entre l’exposition au désogestrel dans l’année précédente et le risque de
méningiome, en cas d’exposition à la promégestone, la médrogestone, les acétates de
médroxyprogestérone, de chlormadinone, de nomégestrol et/ou de cyprotérone dans les 6 années
précédentes (N = 105) …………………………………………………………………………………………………………… 41
Tableau 9. Associations entre l’exposition au désogestrel dans l’année précédente et le risque de
méningiome en cas d’exposition à la promégestone, la médrogestone, les acétates de
médroxyprogestérone, de chlormadinone, de nomégestrol et/ou de cyprotérone dans les 2 à 6
années précédentes (mais pas A-1) ………………………………………………………………………………………… 41
Tableau 10. Localisations uniques ou multiples lors d’un même séjour pour chirurgie de
méningiome(s) en 2020-2023 chez les cas et chez les témoins (N = 8 391) ………………………………….. 42
Tableau 11. Association entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel et risque de
méningiome : analyses par classe d’âge, par localisation et par grade de sévérité ……………………….. 44
Tableau 12. Tableau récapitulatif des résultats des études cas-témoins sur le risque de méningiome
intracrânien associé à l’utilisation de l’acétate de cyprotérone de nomégestrol, de chlormadinone, de
médroxyprogestérone, la promégestone, la médrogestone et le désogestrel (populations : femmes,
de tout âge et de tout régime) ……………………………………………………………………………………………….. 47
Tableau 13. Tableau récapitulatif des résultats des études de cohortes et de cas-témoins sur le risque
de méningiome intracrânien associé à l’utilisation de l’acétate de cyprotérone de nomégestrol, de
chlormadinone, de médroxyprogestérone, la promégestone, la médrogestone et le désogestrel ….. 48
Tableau 14. Descriptions des caractéristiques des cas en fonction du caractère unique ou mutiple
du(des) méningiome(s) opéré(s) …………………………………………………………………………………………….. 79
Tableau 15. Risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’exposition au désogestrel ou
lévonorgestrel et/ou à l’exposition dans les six ans aux progestatifs connus à risque de méningiomes
…………………………………………………………………………………………………………………………………………… 80
Tableau 16. Progestatif à risque délivré dans les 6 ans avant la date index chez les femmes exposées
au désogestrel (N = 105) ……………………………………………………………………………………………………….. 82
Tableau 17. Différents schémas d’exposition aux progestatifs à risque avant l’exposition au
désogestrel et dans les 6 ans avant la date index (N = 105) ……………………………………………………….. 82
Tableau 18. Délai entre la délivrance d’un des 6 progestatifs à risque et la date index (N = 105) ……. 83
Tableau 19. Délai entre la délivrance d’un des 6 progestatifs à risque de méningiome et la délivrance
du désogestrel (N=105) …………………………………………………………………………………………………………. 83
Tableau 20. Dose cumulée de progestatif à risque reçue avant le désogestrel (N = 105) ……………….. 83
Tableau 21. Risque de méningiome intracrânien associé à l’exposition en cours au désogestrel 75 µg,
en fonction de l’antécédent ou non d’endométriose (N = 105) …………………………………………………… 84
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 8 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 22. Antécédents médicaux et gestité des cas et des témoins (N = 92 301) ………………………. 85
Tableau 23. Risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’exposition au désogestrel 75 µg
dans des sous-groupes sans antécédents médicaux ………………………………………………………………….. 86
Tableau 24. Risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’exposition au désogestrel 75 µg
dans un modèle ajusté sur la prise d’antihypertenseurs et de diagnostic de diabète et/ou d’obésité 86
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Résumé
Contexte
L’utilisation prolongée (≥ 1 année) et à dose élevée de six progestatifs – acétates de cyprotérone (≥ 25
mg/jour), chlormadinone (5-10 mg/jour), nomégestrol (3,75-5 mg/jour), médroxyprogestérone (150
mg/1 ml), médrogestone (5 mg) et promégestone (0,5 mg) – augmente fortement le risque de
méningiome intracrânien. Ce risque n’a pas été évalué spécifiquement avec l’utilisation de la
contraception orale contenant les progestatifs désogestrel (75µg seul) et lévonorgestrel (30µg seul ou
à 50, 100, 125, 150 µg en association avec de l’éthinylestradiol). Ces deux progestatifs contraceptifs
oraux sont très largement utilisés en France avec plus de 3,6 millions de femmes concernées en janvier
2022.
Objectif
Évaluer en vie réelle le risque de méningiome intracrânien lié à l’utilisation de contraceptifs
progestatifs oraux : désogestrel (75 µg, pilule progestative seule) et lévonorgestrel (pilule progestative
seule à 30 µg, ou contenu dans une pilule combinée avec l’éthinylestradiol à 50-150 µg).
Méthode
Une étude cas-témoins a été menée à partir des informations issues du Système National des Données
de Santé (SNDS). Nous avons analysé l’ensemble des cas de femmes ayant été opérées d’un
méningiome intracrânien entre le 1er janvier 2020 et le 31 décembre 2023.
Pour chaque cas, la date index a été la date d’entrée du séjour hospitalier relatif à l’intervention
neurochirurgicale. Par ailleurs, les femmes ayant eu un début de grossesse dans les trois ans avant la
date index ont été exclues de l’étude. À chaque cas ont été associées aléatoirement dix femmes
témoins qui n’avaient pas été opérées pour méningiome jusqu’à la date index, en appariant sur l’année
de naissance et sur le département de résidence, selon l’approche du risk set sampling. L’exposition a
été définie par au moins une délivrance dans l’année glissante avant la date index (« exposition en
cours ») de désogestrel 75µg (pilule progestative seule), de lévonorgestrel 30 µg seule (pilule
progestative seule) ou sous forme combinée (50 à 150 µg, pilule oestroprogestative).
En utilisant des modèles de régression logistique conditionnelle, nous avons calculé, pour chaque
progestatif d’intérêt, l’odds ratio (OR) estimant l’association entre l’exposition antérieure au
progestatif et le risque de méningiome intracrânien. Nous avons séparé, dans une modalité à part,
toute exposition antérieure (jusqu’à six ans avant) et/ou simultanée à la médrogestone, la
promégestone, l’acétate de cyprotérone, de chlormadinone, de nomégestrol et/ou de
médroxyprogestérone, pour éviter un biais de confusion lié à l’utilisation à un progestatif à risque
connu et démontré de méningiome. Nous avons également calculé la fraction de cas attribuables de
méningiomes opérés dans la population pour chaque progestatif, estimée à partir de l’OR obtenu en
cas de significativité. Nous avons estimé le nombre nécessaire de patientes traitées pour observer un
cas de méningiome opéré.
Enfin, des analyses de sensibilité ont été effectuées : stratification par âge (5 classes d’âge : <35 ans,
35-44 ans, 45-54 ans et ≥ 55 ans), par localisation du méningiome (étage antérieur, moyen ou
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postérieur de la base du crâne, convexité, faux du cerveau et tente du cervelet, autres), par caractère
unique ou multiple du/des méningiome(s), et par grade de sévérité de la tumeur (bénin, atypique,
malin).
Résultats
Au total 8 391 femmes opérées d’un méningiome ont été incluses dans l’étude, appariées avec 83 910
femmes témoins.
Parmi les 8 391 cas, 287 (3,4%) ont utilisé au cours de l’année précédente du désogestrel 75 µg, 157
(1,9%) ont utilisé du lévonorgestrel sous forme combinée (50, 100, 125 ou 150 µg associé à de
l’éthinylestradiol), et 17 (0,2%) du lévonorgestrel sous forme seule (30 µg).
Un sur-risque de méningiome intracrânien a été observé pour l’exposition en cours au désogestrel
75µg (OR de 1,25 [intervalle de confiance à 95% 1,10-1,42]). Le risque apparait à partir de cinq ans
d’utilisation (OR de 1,70 [1,39-2,08]) et augmente avec la durée. De 5 à 6 ans d’utilisation, l’OR est de
1,51 [1,17-1,94] et au-delà de 7 ans d’utilisation, il est de 2,09 [1,51-2,90]). En cas d’arrêt depuis plus
d’une année du désogestrel 75 µg le sur-risque de méningiome disparait (OR= 0,83 [0,63-1,09].
En revanche, l’exposition au lévonorgestrel, que ce soit sous forme combinée ou seule, n’a pas été
associée significativement à un sur-risque de chirurgie de méningiome intracrânien (respectivement :
ORcombinée de 0,92 [0,77-1,09], ORseule de 1,44 [0,87-2,40]), quelles que soient les durées d’exposition.
Pour le désogestrel, il existait un sur-risque de méningiome opéré plus important en cas de localisation
méningiomateuse multiple (OR de 1,89 [1,13-3,16]), de localisation dans l’étage moyen de la base du
crâne (OR de 1,90 [1,47-2,46]), et de localisation dans l’étage antérieur de la base du crâne (OR de 1,50
[1,17-1,93]). Le sur-risque de méningiome des cas exposés au désogestrel était retrouvé à partir de 45
ans (45-54 ans, OR de 1,42 [1,20-1,69]) ; ≥ 55 ans, OR de 1,54 [0,73-3,24]).
Par ailleurs le risque de méningiome associé à l’exposition au désogestrel 75 µg dans l’année
précédente était augmenté en cas d’exposition à au moins un des six progestatifs connus à risque de
méningiome (acétates de cyprotérone, chlormadinone, nomégestrol, médroxyprogestérone, et
médrogestone et promégestone) dans les 6 années précédentes (OR = 3,30 [2,64-4,11]). Le sur-risque
persistait également en cas d’exposition au désogestrel dans l’année glissante précédente (A-1) et à
au moins un des six progestatifs à risque entre A-2 et A-6 avant la date index et sans exposition dans
l’année A-1 (OR = 2,47 [1,88-3,25]).
La fraction de cas attribuables dans la population des méningiomes exposés au désogestrel était de
0,7% de l’ensemble des cas, soit 59 cas de méningiomes opérés attribuables à l’exposition au
désogestrel durant la période 2020-2023 (pour 1,3 million d’utilisatrices de désogestrel pour un mois
donné environ). Nous avons estimé qu’il fallait traiter 67 287 femmes avec du désogestrel 75µg pour
observer un cas de femme opérée d’un méningiome. En cas d’exposition supérieure à 5 ans au
désogestrel, 17 331 femmes traitées sont nécessaires pour observer un cas de méningiome opéré.
Conclusions
Cette étude nationale retrouve un risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’utilisation
prolongée, continue et en cours de la pilule progestative désogestrel 75 µg au-delà de cinq ans. Ce
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risque, significatif, reste très faible (soit 67 000 femmes utilisatrices pour un cas de méningiome opéré)
par comparaison à celui observé pour les six progestatifs déjà connus pour être à risque de
méningiome. Ce risque concerne plus particulièrement les femmes de plus de 45 ans et augmente avec
la durée d’utilisation du désogestrel. Un risque est aussi observé en cas d’utilisation du désogestrel 75
µg dans les suites d’une utilisation d’un autre progestatif à risque, notamment les acétates de
nomégestrol et chlormadinone. En revanche les résultats concernant le lévonorgestrel oral seul 30 µg
ou combiné aux estrogènes (50-150 µg) sont rassurants et en faveur de l’absence de risque de
méningiome.
Figure 1. Forest Plot représentant les associations entre l’utilisation de contraceptifs oraux à base de désogestrel et de
lévonorgestrel et le risque de méningiome intracrânien
Abréviations : IC, intervalle de confiance; µg : microgrammes ; N/A, non-approprié ; OR, Odds Ratio
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Abréviations utilisées dans le rapport
ALD Affection de longue durée
AMM ANSM ATC
AVC
C2S
CCAM CIM-10 Cnam CSST
CST
DIU
DOM
EE
EMA
GIS
HTA
IC 95
INSEE
IRM
LPP
Autorisation de Mise sur le Marché
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Classification anatomique, thérapeutique et chimique
Accident vasculaire cérébral
Couverture santé solidaire
Classification Commune des Actes Médicaux
10ème version de la Classification internationale des maladies
CIP Code Identifiant de Présentation
Caisse nationale de l’assurance maladie
COM Collectivités d’outre-mer
Comité scientifique spécialisé temporaire
Comité scientifique temporaire
Dispositif intra-utérin
Départements d’outre-mer
Ethinylestradiol
European Medicines Agency (agence européenne des médicaments)
Groupement d’Intérêt Scientifique
Hypertension artérielle
Intervalle de confiance à 95%
Institut national de la statistique et des études économiques
Imagerie par résonance magnétique
Liste des Produits et Prestations
mg
NIR
NNH
OMS
OTC
PMSI
Prac
Milligramme
Numéro d’inscription au répertoire
Number needed to harm
Organisation Mondiale de la Santé
Over the counter
Programme de médicalisation des systèmes d’information
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (comité de pharmacovigilance
de l’EMA)
RCP SNDS
THM
THS
Résumé des caractéristiques du produit
Système National des Données de Santé
Traitements hormonaux substitutifs de la ménopause
Traitements hormonaux substitutifs
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 14 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
1. Contexte
1.1. État des connaissances sur le sur-risque de méningiome lié à l’utilisation de
progestatifs
Les méningiomes, tumeurs à croissance lente développées à partir des méninges, représentent
environ 40% des tumeurs primaires du système nerveux central (1). Histologiquement bénins dans
plus de 90% des cas, les méningiomes sont fréquemment asymptomatiques et découverts de façon
fortuite, à l’occasion de la réalisation d’une imagerie cérébrale (IRM, scanner). Néanmoins, dans
certains cas, ces tumeurs intracrâniennes peuvent comprimer les tissus cérébraux, occasionnant des
déficits neurologiques focaux, des céphalées ou des crises d’épilepsie. La présence de symptômes
neurologiques nécessite généralement un traitement chirurgical (2).
Aux États-Unis, l’incidence du méningiome est de 10,1 pour 100 000 personnes-années (1,3,4), avec
une augmentation progressive de cette incidence entre 2004 et 2021. Les facteurs de risque connus
des méningiomes sont le sexe féminin (sexe ratio d’environ 2,3 femmes pour 1 homme aux États-Unis,
le ratio le plus élevé étant de 3,15:1 chez les femmes âgées de 15 à 49 ans), l’âge (notamment un âge
supérieur à 65 ans), l’exposition intracrânienne à des radiations ionisantes (particulièrement dans
l’enfance), la neurofibromatose de type 2, et l’exposition à certains progestatifs (5–9).
Le lien entre la progestérone endogène et les méningiomes intracrâniens a été biologiquement
démontré (6,10) (présence de récepteurs à la progestérone à la surface de deux tiers des méningiomes
(11), augmentation du volume des méningiomes en cas de grossesse et régression de ceux-ci en post-
partum (12–15), association entre méningiome et cancer du sein (16–20) et aux fibromes utérins (21)).
En ce qui concerne les progestatifs exogènes, leur rôle dans le risque de méningiome a été mis en
évidence progressivement depuis une vingtaine d’années.
1.1.1. Acétates de cyprotérone, de nomégestrol et de chlormadinone
Les études du lien entre l’utilisation de progestatifs synthétiques exogènes (en contraceptifs ou en
traitements hormonaux substitutifs de la ménopause (THM)) ont longtemps montré des résultats
contradictoires (16,22–25). En 2007, des premiers cas de méningiomes chez des personnes exposées
à l’acétate de cyprotérone ont été publiés en France et en Italie (26,27). Il a été progressivement mis
en évidence par des études épidémiologiques à partir de 2011 que l’utilisation prolongée de certains
progestatifs à forte dose, était associée à un important sur-risque de méningiome intracrânien : il s’agit
de l’acétate de cyprotérone (Étude Gil et coll. en 2011, Rapport Cnam en 2019, article du British
Medical Journal (The BMJ) en 2021 (28–33,7,34)), de l’acétate de nomégestrol (Rapport EPI-PHARE en
2021, publications dans l’European Journal of Neurology en 2022, Lancet Health Regional Europe en
2024 (7,9,35)) et de l’acétate de chlormadinone (Rapport EPI-PHARE en 2021, publications dans
l’European Journal of Neurology en 2022, European Journal of Neurology en 2024 (7,36,37)). L’arrêt de
chacun de ces trois progestatifs conduit le plus souvent à une diminution du volume du méningiome
(38–40).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 15 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
1.1.2. Médrogestone, promégestone et acétate de médroxyprogestérone
En juin 2023, une étude cas-témoins nationale de l’équipe EPI-PHARE a conclu à un sur-risque de
méningiome intracrânien opéré lors de l’utilisation prolongée de promégestone 0,5 mg (OR de 2,7), de
médrogestone 5 mg (OR de 4,1), et d’acétate de médroxyprogestérone 150 mg (OR de 5,6) (8,41). En
revanche, les résultats sur le dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel (13,5 et 52 mg) étaient très
rassurants et en faveur de l’absence de risque de méningiome (8,41). De même, l’utilisation de la
progestérone par voie orale, intra-vaginale ou percutanée, ainsi que celle de la dydrogestérone n’ont
pas été associées à un sur-risque de méningiome (OR de 0,88, 1,11 et 0,96, respectivement). En raison
d’un trop faible nombre de cas de méningiomes exposés au diénogest et à l’hydroxyprogestérone
(dont la commercialisation a été arrêtée en 2024), cette étude n’a pu conclure sur la présence ou
l’absence de risque de méningiome associé à ces progestatifs (figures 1 et 2)(8,41).
Dans les suites, l’ANSM a émis de premières recommandations préconisant un suivi par imagerie chez
les utilisatrices de médrogestone et d’acétate de médroxyprogestérone (la promégestone n’étant plus
commercialisée en France depuis 2020), sur le même modèle que le suivi des femmes traitées par
acétate de nomégestrol et de chlormadinone. La médrogestone utilisée dans diverses indications en
gynécologie ne doit plus être prescrite en 1ère intention, sauf cas particuliers. L’acétate de
médroxyprogestérone 150 mg (Depo-provera) est un contraceptif de deuxième ligne lorsque
l’utilisation des autres méthodes contraceptives n’est pas possible (42). Ces recommandations ont été
complétées en décembre 2023, notamment avec un schéma récapitulatif de suivi par imagerie
cérébrale des femmes exposées à un progestatif à risque (initiation, poursuite ou changement de
traitement) pour limiter le risque de méningiomes (43) (ANNEXE 1). En juin 2024, les RCP et notices de
Depo-Provera et de Colprone ont été mis à jour pour avec ces nouvelles informations de sécurité, et
avec les recommandations de suivi par imagerie cérébrale des patientes exposées.
Enfin, le 28 juin 2024, comme pour l’acétate de nomégestrol et de chlormadinone, l’ANSM a renforcé
les conditions de prescription et délivrance de la médrogestone (Colprone) et de l’acétate de
médroxyprogestérone (Depo-Provera): en cas de traitement supérieur à 1 an, le prescripteur doit
désormais joindre à l’ordonnance une attestation annuelle d’information co-signée avec l’utilisatrice
et remettre à celle-ci un document d’information (ANNEXE 2)(44).
En septembre 2024, le comité européen d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance
(PRAC) a conclu à un lien entre méningiome et exposition à l’acétate de médroxyprogestérone et a
recommandé les mêmes modifications des RCP/notices que l’ANSM en juin 2024 pour les
médicaments contenant de l’acétate de médroxyprogestérone indiqués en gynécologie. Pour le Depo-
Prodasone 500 mg, indiqué en oncologie (cancers métastatiques du sein ou de l’endomètre) et
contrairement à Depo-provera, le méningiome ne constitue pas une contre-indication. (45).
Enfin, en France, des courriers individuels ont été adressés aux patientes concernées et à leurs
prescripteurs en novembre 2024 pour les avertir du risque de méningiome et de la surveillance par
IRM à effectuer.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 16 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Figure 2. Forest Plot représentant les risques de méningiomes associés aux utilisations des différents progestatifs, selon
Roland et al. BMJ, 2024 (41)
Abréviations : LNG, lévonorgestrel
1.2. Progestatifs concernés par cette étude
Les progestatifs naturels et de synthèse sont utilisés à visée contraceptive (seuls ou en association avec
un œstrogène), pour pallier une insuffisance lutéale, en traitement hormonal substitutif de la
ménopause, ou en traitement des ménorragies fonctionnelles ou de l’endométriose, selon le type de
progestatif.
Le désogestrel et le lévonorgestrel sont des progestatifs de synthèse dérivés de la testostérone, du
groupe des gonanes (Tableau 1). Ils sont utilisés dans la contraception féminine et dénommés
« microprogestatifs » ou « pilules progestatives seules ».
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Tableau 1. Classification des progestatifs
Dérivés de la progestérone Dérivés de la testostérone Dérivés de la spironolactone
Progestérone
– Progestérone (oral : 100 et 200 mg, gel 25 mg)
Dydrogesterone
– Dydrogestérone (oral, 10 mg, et en association
avec estradiol : 2,5, 5 et 10 mg)
17-OH-progestérone
– Hydroxyprogestérone (injection 500 mg) *
– Medrogestone (oral, 5 mg)
– Acétate de chlormadinone (oral, 5, 10 mg) **
– Acétate de cyprotérone (oral, 50, 100 mg)
– Acétate de medroxyprogestérone (injection, 150
mg)
– Acétate de mégestrol (oral, 160 mg)
19-nor-progestérone
– Acétate de nomégestrol (oral, 3.75, 5 mg)
– Promégestone (oral, 0,125, 0,25, 0,5 mg)
– Demegestone (non commercialisé)
– Trimegestone (non commercialisé)
– Nestorone (non commercialisé)
Estranes
– Diénogest (2 mg)
– Norethisterone (non remboursé)
– Norgestrienone (non
commercialisé)
Gonanes
– Lévonorgestrel en dispositif intra-
utérin (13,5 et 52 mg)
– Lévonorgestrel en forme orale
Spironolactone
– Spironolactone (25,
50, 75 mg)
Drospirenone
– Non remboursé
– Désogestrel
– Etonogestrel
– Gestodene (non remboursé)
– Norgestimate (non remboursé)
– Norgestrel (non remboursé)
En rouge : les progestatifs pour lesquels un sur-risque de méningiome intracrânien a été retrouvé (avec leurs dosages étudiés
correspondants)
En vert : les progestatifs pour lesquels aucun sur-risque de méningiome intracrânien n’a pas été retrouvé (avec leurs dosages
étudiés correspondants)
En orange : le progestatif pour lequel une relation avec un sur-risque de méningiome est probable, avec une régression
confirmée d’une tumeur méningée après arrêt d’un traitement par mégestrol (46,47).
Les progestatifs soulignés sont ceux concernés par la présente étude
Les autres progestatifs du tableau n’ont soit jamais été étudiés quant à ce risque, soit les études n’ont pu conclure à un sur-
risque jusqu’à présent
*retrait de commercialisation en 2024
**retrait de commercialisation en 2023
La quasi-totalité des études à l’international n’ont pas mis en évidence à ce jour d’association entre
l’utilisation des contraceptions orales progestatives et la survenue de méningiomes intracrâniens (25)
(Figure 3). Mais ces études rendaient seulement compte du risque de méningiome associé à la
contraception orale dans sa globalité (c’est-à-dire, sans différencier les différents types de progestatifs,
et sans différencier les formulations seules ou combinées). Une étude européenne de cohorte Michaud
et coll. retrouvait un sur-risque des « utilisatrices actuelles » de contraception orale vs « jamais
utilisatrices » (HR, 3.61 [1.75-7.46]) (22). Des études qui évaluent les contraceptions progestatives
seules existent, mais seulement sous la forme de progestatifs injectables, intra-utérins ou en implant
sous-cutané, occultant l’évaluation du risque de méningiome lié à une forme orale (22,23,25,48–51).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 18 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Figure 3. Forest plot représentant les associations entre l’utilisation de contraceptions orales et le risque de méningiomes.
Figure extraite de la méta-analyse de Yang et al., 2021 (25).
Abréviation : CI, intervalle de confiance ; RR, risque relatif.
1.2.1. Désogestrel
Le désogestrel est un progestatif dit de 3ème génération. Utilisé seul à la dose de 75 µg, il a une action
contraceptive grâce à une modification de la glaire cervicale et à une action anti-ovulatoire (freinage
de la sécrétion de l’hormone lutéinisante ou LH ; la croissance folliculaire peut persister mais
l’ovulation est bloquée) (52). Le désogestrel est une pro-drogue, c’est-à-dire qu’il n’est pas actif
biologiquement. Après son administration orale, il est rapidement métabolisé par le foie en
étonogestrel (3-cétodésogestrel), molécule active biologiquement également retrouvée dans l’implant
sous-cutané Nexplanon® (53).
Les effets indésirables fréquents du désogestrel sont les irrégularités menstruelles, les céphalées, les
nausées, les prises de poids, les mastodynies, l’acné et les troubles de l’humeur (54,55). Ce
médicament est contre-indiqué en cas de phlébite ou d’embolie pulmonaire en cours (56), de troubles
hépatiques, d’antécédent de cancer « susceptible d’être stimulé par les progestatifs » (cancer du sein
par exemple (57)) et de saignement génital inexpliqué.
Le désogestrel est commercialisé soit en pilule progestative seule (dosée à 75 µg), soit en association
au dosage de 150 µg avec de l’éthinylestradiol (20 à 30 µg) (tableau 2).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 19 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 2. Médicaments contraceptifs contenant du désogestrel en France
Nom commercial Dates de
commercialisation
Dates de
remboursement
Désogestrel
Cérazette® 2000 à nos jours pas de
seule 75 µg
remboursement
non
remboursée
Désogestrel
seule 75 µg
remboursée
Antigone ®
Clareal ®
Teva…)
Desopop ®
Lactinette ®
Optimizette ®
Elfasette ®
Désogestrel des laboratoires génériques (Milan, Sandoz,
1984 à nos jours 2014 – nos jours
Désogestrel
Cycleane ®
1984 à nos jours 2009-2013
combinée
Desobel ®
(avis de la HAS le
150 µg EE et
Désogestrel/Ethinylestradiol des laboratoires génériques
19/09/2012,
20 ou 30 µg
Varnoline continu ®
déremboursement
de
Varnoline ®
effectif le
progestatif
Mercilon ®
31/03/20131 )
Mirlette ®
Desopharm ®
Abréviations : EE, éthinylestradiol ; µg, microgramme
Forme combinée de désogestrel
La forme combinée à l’éthinylestradiol est peu utilisée en France (données de vente (58)) et n’a été
remboursée que de septembre 2009 à mars 2013 (Figure 4). Elle est toujours commercialisée en 2024.
1 https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000027140575
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 20 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
300 000
250 000
200 000
150 000
100 000
50 000
0
11
2008
5
2010
5
2011
5
2012
5
2013
5
2014
5
2015
5
2016
5
2017
5
2018
5
2019
5
2020
5
2021
5
2022
5
2023
Figure 4. Nombre de boites de pilules combinées au désogestrel 150 µg remboursées chaque mois en France entre 2008 et
2023 (Données : SNDS)
Pour cette étude, nous nous focaliserons sur la pilule progestative seule au désogestrel, remboursée
depuis 2014, largement plus utilisée en France que la forme combinée. L’absence de remboursement
des formes combinées ne nous permet pas d’accéder à des données individuelles sur ses utilisatrices.
Forme seule de désogestrel
Avant 2014, en France, le désogestrel existait sous la marque Cerazette® (75 µg) et était non
remboursée par l’Assurance Maladie. Après 2014, des génériques ont été commercialisés et ont
obtenu leur remboursement (en coexistence avec Cerazette®, toujours non remboursée).
Cette pilule est un contraceptif très efficace avec un indice de Pearl à 0,4 (soit 0,4 grossesses pour 100
femmes exposées une année) (54,59). Le désogestrel se prend tous les jours à heure fixe, sans
interruption, avec une possibilité de prendre un comprimé jusqu’à 12 heures après un oubli éventuel.
Il s’agit d’une contraception hormonale de première intention, recommandée par la Haute Autorité de
santé (HAS) après 35 ans, en cas de tabagisme actif, ou de migraine avec aura (60). Désogestrel est
également recommandé chez la femme à risque cardiovasculaire (antécédent de pathologie
thromboembolique veineuse en particulier) (61), chez la femme en post-partum ou allaitante (62), et
en 2ème intention comme traitement de l’endométriose (63).
L’utilisation du désogestrel 75µg en France a augmenté régulièrement depuis son remboursement, de
600 000 utilisatrices chaque trimestre en 2015 à 1 200 000 utilisatrices/trimestre environ en 2023
(figures 5-6).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 21 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
1 400 000
1 200 000
1 000 000
800 000
600 000
400 000
200 000
0
3
2014
9
2015
3
2017
9
2018
3
2020
9
2021
3
2023
Figure 5. Nombre de femmes utilisatrices de désogestrel 75 µg remboursé en France entre 2014 et 2023 (prévalence)
Source SNDS traitement des données GIS-EPI-PHARE
Non remboursé = hors Cérazette ®
NB : Prévalence au trimestre t : nombre de femmes ayant eu un remboursement du médicament au trimestre t-1 et/ou t
140 000
120 000
100 000
80 000
60 000
40 000
20 000
0
2
2014
2
2015
2
2016
2
2017
2
2018
2
2019
2
2020
2
2021
2
2022
2
2023
Figure 6. Nombre de femmes débutant un traitement par Désogestrel 75 µg remboursé chaque mois en France entre
2014 et 2023 (incidence mensuelle)
Source SNDS traitement des données GIS-EPI-PHARE
Non remboursé = hors Cérazette ®
NB : Incidence au mois n : nombre de femmes ayant eu un remboursement du médicament au mois n, mais aucun remboursement du
médicament dans les 365 jours précédents
Il n’est pas fait mention pour le désogestrel 75 µg du risque de méningiome dans le résumé des
caractéristiques du produit (RCP) (54). Suivant les dernières recommandations de l’ANSM en décembre
2023 concernant les changements de progestatifs après arrêt d’un progestatif à risque connu de
méningiome, le désogestrel est considéré comme un progestatif « avec un risque de méningiome non
connu à ce jour » (au même titre que le diénogest et la drospirénone). La recommandation stipule :
« En cas d’utilisation supérieure à un an d’un de ces progestatifs [acétate de cyprotérone, acétate de
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 22 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
chlormadinone, acétate de nomégestrol, médrogestone, médroxyprogestérone ou promégestone] et
de changement de traitement vers un progestatif à risque ou vers un progestatif avec un risque de
méningiome non connu à ce jour, une IRM cérébrale doit être réalisée à l’instauration du nouveau
traitement progestatif » (43) (ANNEXE 1).
1.2.2. Lévonorgestrel
Le lévonorgestrel est un progestatif dit de 2ème génération, utilisé à visée contraceptive, par voie orale.
La présente étude inclut deux types de spécialités au lévonorgestrel
· La contraception orale combinée sous forme de lévonogestrel (50 à 150 µg) associé à
l’éthinylestradiol (20 à 30 µg) [contraceptif oral le plus utilisé en France]
· Et la contraception orale sous forme progestative seule au dosage de 30 µg de lévonorgestrel.
En revanche la présente étude exclut les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel, déjà étudiés
auparavant (33) et la contraception d’urgence au lévonorgestrel, d’utilisation très ponctuelle par
définition.
Forme combinée de lévonorgestrel
Le lévonorgestrel est présent dans des pilules combinées remboursées et préférentiellement utilisées
en France, à la dose de 50, 100 et 150 µg, en association avec l’éthinylestradiol (20 à 30 µg). La part
des ventes de pilules combinées à base de lévonorgestrel sur l’ensemble des pilules combinées
(remboursées ou non) est d’environ 84 % en 2022, contre 52 % en 2012 (avant la « crise de la pilule »).
En 2013, on comptait environ 1 800 000 utilisatrices/trimestre de pilules combinées contenant du
lévonorgestrel en France, avec un pic d’utilisatrices à près de 2 500 000 au moment de la crise de la
pilule, puis une diminution régulière à partir de 2014 jusqu’à 1 500 000 utilisatrices par trimestre en
2023, soit la même prévalence trimestrielle qu’avant la crise de la pilule (figures 7-8).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 23 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
3 000 000
2 500 000
2 000 000
1 500 000
1 000 000
500 000
0
3
2010
9
2011
3
2013
9
2014
3
2016
9
2017
3
2019
9
2020
3
2022
9
2023
Figure 7 : Nombre de femmes utilisatrices de lévonorgestrel en pilule oestroprogestative combinée en France entre 2010
et 2023 (prévalence)
Source SNDS traitement des données GIS-EPI-PHARE
NB : Prévalence au trimestre t : nombre de femmes ayant eu un remboursement du médicament au trimestre t-1 et/ou t
700 000
600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
0
1
2010
1
2011
1
2012
1
2013
1
2014
1
2015
1
2016
1
2017
1
2018
1
2019
1
2020
1
2021
1
2022
1
2023
Figure 8. Nombre de femmes débutant un traitement remboursé par lévonorgestrel en pilule oestroprogestative en
France entre 2010 et 2023 (incidence)
Source SNDS traitement des données GIS-EPI-PHARE
NB : Incidence au mois n : nombre de femmes ayant eu un remboursement du médicament au mois n, mais aucun remboursement du
médicament dans les 365 jours précédents
Les contre-indications d’une pilule oestroprogestative sont un antécédent de pathologie
thromboembolique veineuse ou artérielle, une prédisposition connue aux thromboses, les facteurs de
risque cardiovasculaire, la pancréatite, une pathologie du foie, une tumeur hépatique, un cancer
hormono-dépendant, un antécédent de migraine avec aura, des saignements génitaux inexpliqués.
Le risque de méningiome n’apparait pas dans la RCP des pilules à base de lévonorgestrel.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 24 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Forme seule de lévonorgestrel
Le lévonorgestrel existe sous forme de pilule progestative seule au dosage de 30 µg (Microval®), avec
une action contraceptive basée sur la modification de la glaire cervicale, avec une action anti-
ovulatoire moins marquée que le désogestrel (52,64,65). Cette pilule est remboursée mais peu utilisée
en France, probablement du fait de sa tolérance médiocre (saignements) et de ses conditions de prises
assez strictes (trois heures maximum pour prendre un comprimé en cas d’oubli, contre 12h pour le
désogestrel). Son utilisation concernait plus de 160 000 femmes par trimestre en France avant 2014,
contre 15 000 femmes par trimestre environ en 2023 (figures 9-10).
200 000
180 000
160 000
140 000
120 000
100 000
80 000
60 000
40 000
20 000
0
3
2010
9
2011
3
2013
9
2014
3
2016
9
2017
3
2019
9
2020
3
2022
9
2023
Figure 9. Nombre de femmes utilisatrices de lévonorgestrel 30 µg remboursé en France entre 2010 et 2023 (prévalence)
Source SNDS traitement des données GIS-EPI-PHARE
NB : Prévalence au trimestre t : nombre de femmes ayant eu un remboursement du médicament au trimestre t-1 et/ou t
70 000
60 000
50 000
40 000
30 000
20 000
10 000
0
1
2010
1
2011
1
2012
1
2013
1
2014
1
2015
1
2016
1
2017
1
2018
1
2019
1
2020
1
2021
1
2022
1
2023
Figure 10. Nombre de femmes débutant un traitement par lévonorgestrel 30 µg remboursé en France entre 2010 et 2023
(incidence)
Source SNDS traitement des données GIS-EPI-PHARE
NB : Incidence au mois n : nombre de femmes ayant eu un remboursement du médicament au mois n, mais aucun remboursement du
médicament dans les 365 jours précédents
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 25 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Sous forme de pilule progestative seule, le lévonorgestrel a la même indication que le désogestrel
(contraception orale), sauf pour l’endométriose où il n’est pas cité par les recommandations HAS (60–
63).
1.2.3. Utilisation des contraceptifs oraux progestatifs en France
Les pilules progestatives seules concernent de plus en plus d’utilisatrices en France, que ce soit en
valeurs absolues ou en part d’utilisatrices parmi la contraception orale globale.
Les taux d’utilisation des pilules microprogestatives seules ont en effet doublé ces dix dernières
années, alors même que le recours à la contraception orale globale (pilules microprogestatives seules
ou combinaison œstrogène-progestatif) a baissé de 15% environ dans la même période (Figure 11).
(66)
Figure 11. Vente de plaquettes de pilules contraceptives progestatives seules et combinées par an, en France de 2010 à
2021. D’après le dossier thématique Contraception de l’ANSM (Source : OpenHealth®) (66)
Après la « crise de la pilule » fin 2012, il semble donc que parmi les utilisatrices de pilules, la part des
utilisatrices de pilules progestatives a augmenté. La dernière grande étude représentative d’utilisation
de la contraception en France, le Contexte des Sexualités en France 2023, évaluait à 26,8% la part
d’utilisatrices de pilules chez les femmes utilisant une contraception (une part en baisse par rapport à
2016), mais n’avait pas différencié le type de pilule (combinée ou progestative seule) utilisé par ces
femmes (67).
1.2.4. Utilisation dans le monde
Les études d’utilisation des pilules microprogestatives seules à l’international ne distinguent pas les
progestatifs seuls de l’ensemble des contraceptions orales d’une part, et les types de progestatifs
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 26 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
contenus dans les pilule progestative d’autre part (68–71). Les pilules microprogestatives seules sont
évoquées davantage dans des études de risque cardiovasculaire en comparaison avec les pilules
combinées (56,72), ou en recommandation d’utilisation pour les femmes plus âgées ou obèses (73–
75).
Les données de vente des laboratoires (58) nous ont permis d’établir une liste des pays où les
progestatifs concernés sont commercialisés (Tableau 3).
Tableau 3. Liste des pays où les progestatifs concernés par l’étude sont commercialisés
Produit Pays où le produit est commercialisé
Désogestrel 75µg Europe (Allemagne, Autriche, Belgique, Danemark, Espagne, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande,
Islande, Italie, Lituanie, Luxembourg, Malte, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République Tchèque,
Roumanie, Royaume-Uni, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse)
Afrique (Afrique du Sud, Egypte, Maroc, Soudan)
Asie (Arabie Saoudite, Bahreïn, Bengladesh, Emirats, Inde, Iraq, Israël, Jordanie, Koweït, Liban, Malaisie,
Oman, Palestine, Philippines, Qatar, Russie, Syrie, Thaïlande, Turquie, Yémen)
Amérique centrale (Mexique, République Dominicaine)
Amérique du Sud (Argentine, Brésil, Chili, Colombie, Costa Rica, Equateur, El Salvador, Guatemala,
Honduras, Nicaragua, Panama, Pérou, Venezuela)
Océanie (Nouvelle-Zélande)
Lévonorgestrel 30µg Europe (Allemagne, France, Royaume-Uni)
Afrique (Algérie, Congo, Egypte, Ethiopie, Ghana, Guinée, Kenya, Malawi, Mali, Maroc, Ouganda, Sénégal,
Tanzanie, Tunisie (suspendu), Zambie, Zimbabwe)
Asie (Arabie Saoudite, Cambodge, Inde, Indonésie)
Amérique du Sud (Argentine, Equateur)
Océanie (Australie, Nouvelle-Zélande)
Lévonorgestrel combiné à
l’éthinylestradiol
Quasi l’ensemble des pays dans le Monde (Europe, Etats-Unis, Canada…)
En Europe, le désogestrel et le lévonorgestrel sont largement utilisés. Les études d’utilisation
européennes disponibles font état d’une prévalence nationale des pilules progestatives seules de 1%
des femmes au Danemark environ en 2013 (76),à plus de 10% des femmes en Estonie et en Suède en
2019 (76–78). Il n’existe pas de détails des prévalences d’utilisation en fonction de la molécule
progestative dans ces études (désogestrel ou lévonorgestrel).
En comparant les données de ventes des pilules contenant ces progestatifs (Source : Iqvia MIDAS®),
nous observons une augmentation de l’utilisation du désogestrel en pilules progestatives seules entre
2018 et 2023 en France, en Allemagne, en Italie et en Espagne (ANNEXE 3). Les ventes au Royaume-
Uni sont stables sur cette période (autour de 17 millions d’unités vendues annuellement). Les pilules
combinées (que ce soit avec une association avec le désogestrel ou avec le lévonorgestrel), disponibles
dans ces cinq pays, sont en revanche de moins en moins vendues sur la période.
Enfin, les pilules progestatives seules au lévonorgestrel ne sont commercialisées qu’en France, en
Allemagne et au Royaume-Uni. Dans ces deux derniers pays, les ventes sont très faibles (entre 80 et
100 000 comprimés par an).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 27 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
2. Objectifs
L’objectif principal de cette étude était d’évaluer en vie réelle le risque de méningiome intracrânien
associé à l’utilisation des contraceptifs oraux contenant les progestatifs désogestrel et lévonorgestrel
en France entre 2020 et 2023.
Les objectifs secondaires étaient :
– De décrire les caractéristiques de ces méningiomes opérés (âge de patientes, grades de
sévérité, localisations anatomique, caractère unique ou multiple, et mortalité)
– D’estimer le nombre de femmes avec un méningiome traité par chirurgie attribuable à
l’utilisation de ces progestatifs (sous hypothèse que les associations estimées dans l’analyse
principale reflètent des liens causaux).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 28 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
3. Population et méthodes
3.1. Schéma d’étude
Cette étude a suivi le schéma d’une étude cas-témoins réalisée à partir du système national des
données de santé (SNDS).
L’étude a comparé la fréquence d’exposition aux progestatifs chez des femmes ayant été opérées d’un
méningiome intracrânien entre 2020 et 2023 (les « cas ») et chez des femmes « témoins », tirées au
sort dans la population générale et n’ayant pas subi une telle opération. Cette approche permet
d’estimer l’éventuel sur-risque de méningiome lié à l’exposition aux progestatifs d’intérêt.
Cette étude s’inscrit dans la continuité des études de cohorte et des études cas-témoins réalisées à la
Cnam et au GIS EPI-PHARE sur les progestatifs et le risque de méningiome (acétate de cyprotérone
(30), acétate de chlormadinone et de nomégestrol (7,9,35,36,79), promégestone, médrogestone,
acétate de médroxyprogestérone (8,41)).
3.2. Source des données
Cette étude utilise les données du Système National des Données de Santé (SNDS), qui fournit
l’ensemble des informations de remboursement de soins pour 99,5% de la population résidant en
France (67 millions de personnes).
Cette base de données inclut les informations individuelles pseudonymisées de la base DCIR (Datamart
de consommation inter-régime) et les informations concernant les hospitalisations (la base PMSI :
Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information pour le secteur hospitalier) (80,81).
Le DCIR contient des informations démographiques et sociales (Couverture Médicale Universelle
Complémentaire ou CMU-C avant 2019, Complémentaire Santé Solidaire ou C2S après 2019, indice de
défavorisation sociale), les dépenses de soins ambulatoires, la consultation des différents
prescripteurs et des professionnels paramédicaux, les remboursements des médicaments (selon la
classification Codes anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) ou Code Identifiant de Présentation
(CIP)), les actes de soins (selon la classification CCAM : Classification Commune des Actes Médicaux),
et les actes réalisés en laboratoire de biologie médicale (mais toutefois sans les résultats de ces
examens) ou en cabinet d’imagerie médicale.
Le PMSI est la base contenant les informations venant des hôpitaux publics et privés. Elle contient les
données sur les séjours, les dates d’admission et de sortie, les diagnostics principaux, associés et reliés
(Classification Internationale des Maladies CIM 10), les actes de soins CCAM réalisés en hospitalisation,
et les forfaits de passage aux urgences.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 29 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Le SNDS est actuellement une des bases de données de santé les plus volumineuses au monde, et un
outil puissant pour la pharmaco-épidémiologie (82–84). Il est largement utilisé dans les études
d’utilisation, d’efficacité et de risque des médicaments (85–98).
3.3. Définition des cas et des témoins
Les cas éligibles dans cette étude ont été toutes les femmes résidant en France, de tous âges et de
tous régimes d’assurance maladie, ayant été opérées d’un méningiome intracrânien entre le 1er janvier
2020 et le 31 décembre 2023.
La chirurgie pour méningiome intracrânien a été définie par la combinaison de diagnostics et d’actes
suivante enregistrée pour un même séjour hospitalier : une tumeur méningée (codes CIM-10 D32, D42
ou C70) codée comme diagnostic principal de l’hospitalisation et la présence d’un acte de chirurgie
intracrânienne [ANNEXE 4].
En cas de multiples séjours avec cette chirurgie pour une femme donnée, le premier séjour a été
retenu ; ont donc été exclues les femmes qui avaient un autre séjour répondant à ce critère en 2018
et 2019 (pour ne sélectionner que le tout premier séjour). Nous avons également exclu les
méningiomes opérés de personnes ayant un numéro d’inscription au répertoire (NIR) provisoire
(arrivée récente sur le territoire Français), ou qui comportait des erreurs de codage dans leurs
caractéristiques démographiques ou encore « considéré fictif » afin d’assurer la traçabilité des
personnes incluses.
Pour chaque cas, la date d’entrée du séjour hospitalier retenu marquait la date index.
Par ailleurs, les femmes ayant eu un début de grossesse dans les trois ans avant la date index ont été
exclues de l’étude (ceci a concerné toute grossesse hors interruption volontaire de grossesse, fausse-
couche spontanée ou grossesse extra-utérine, c’est-à-dire ayant eu comme issues de grossesse un
accouchement ou une interruption médicale de grossesse au-delà de 22 semaines d’aménorrhée). La
grossesse est en effet un moment particulier, à la fois car elle contre-indique l’utilisation de progestatif,
mais aussi parce qu’elle influe sur l’apparition et/ou l’augmentation de volume d’un méningiome (13–
15), et sur la réalisation d’une chirurgie.
À chaque cas ont été associées aléatoirement 10 femmes témoins grâce à un appariement sur l’année
de naissance et sur le département de résidence. L’approche d’appariement a été celle du risk set
sampling (99). Ainsi, selon cette approche, chaque témoin retenu à une date index donnée pouvait
devenir un cas dans le futur.
Par ailleurs, chaque témoin devait être vivant à la date index du cas. Pour garantir la traçabilité des
témoins et des cas dans le SNDS, ils devaient avoir au moins une prestation de soins remboursée dans
l’année calendaire avant la date index ainsi que dans les 2 à 3 ans avant la date index.
3.4. Définition de l’exposition
L’exposition aux progestatifs d’intérêt dans cette étude a été définie à partir des délivrances de
produits précédemment décrits et cités en annexe selon les classifications ATC (codes ATC :
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 30 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
lévonorgestrel seul, G03AD01 ; lévonorgestrel combiné à l’EE, G03AA07 ; Désogestrel seul, G03AC09)
et CIP [ANNEXE 5].
L’exposition aux progestatifs oraux a été définie par au moins une délivrance remboursée du
progestatif contraceptif d’intérêt dans l’année glissante (365 jours) avant la date index. Une exposition
courte (< un an) a été définie par une exposition dans l’année avant la date index mais sans délivrance
dans la 2ème année avant la date index. Une exposition prolongée (≥ 1 an) a été définie par une
exposition dans l’année avant la date index avec au moins une délivrance dans la 2ème année avant la
date index.
Pour chaque progestatif, trois modalités d’exposition ont été calculées par ordre croissant de priorité:
– 1) Exposition au progestatif considéré et absence d’exposition dans les six ans avant la date
index à au moins un des six progestatifs connus pour être associés à un sur-risque de
méningiome (acétate de chlormadinone, de nomégestrol, et de cyprotérone, médrogestone,
promégestone et acétate de médroxyprogestérone),
– 2) Exposition dans les six ans avant la date index à au moins un des six progestatifs connus à
risque de méningiome, qu’il y ait ou non exposition à un progestatif d’intérêt par ailleurs,
– 3) Absence d’exposition au progestatif considéré et absence d’exposition aux six progestatifs
connus à risque (qui était la méthode de référence dans les analyses).
L’utilisation de la modalité 2) était nécessaire pour corriger l’erreur qu’une éventuelle exposition
différentielle aux progestatifs connus pour un sur-risque démontré de méningiome pourrait induire.
Dans la suite de ce rapport, les analyses principales font référence à la modalité 1), c’est-à-dire une
exposition isolée au progestatif d’intérêt.
3.5. Covariables
Les caractéristiques sociodémographiques et médicales des cas et des témoins ont été décrites : âge,
département de résidence (regroupés en groupes de régions), statut CMU-C/C2S, indice de
défavorisation sociale (en quintiles, du premier quintile – zones les plus favorisées, au 5ème quintile –
zones les plus défavorisées, variable : FDep 2015), année de la chirurgie du méningiome, localisation
intracrânienne du méningiome (étage antérieur, moyen ou postérieur de la base du crâne, convexité,
faux du cerveau et tente du cervelet, autres) (ANNEXE 6), grade de sévérité du méningiome (selon le
diagnostic principal du séjour hospitalier ; D32 : grade I de l’OMS – bénin, D42 : grade II – atypique, C70
: grade III – malin) (ANNEXE 7), localisation unique ou multiple (définie par l’enregistrement de
plusieurs localisations lors du même acte ou lors du même séjour hospitalier, selon les actes CCAM de
neurochirurgie (ANNEXE 4)).
Par ailleurs, la mortalité à 2 ans après la date index a été évaluée chez les cas et les témoins dont la
date index était comprise entre le 01/01/2020 et le 31/12/2021.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 31 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
3.6. Analyses
Après appariement des cas et des témoins, une régression logistique conditionnelle a été utilisée pour
calculer les odds ratios (OR) et leurs intervalles de confiance à 95% afin d’estimer les associations entre
le risque de méningiome et l’utilisation antérieure des différents progestatifs d’intérêt. De façon
classique, chaque cas constituait avec ses dix témoins une des strates de cette régression logistique
conditionnelle. Les OR ont été calculés quand l’effectif de cas exposés a été supérieur ou égal à 6 (100).
Pour chaque progestatif, le risque de méningiome associé à l’exposition à ce contraceptif progestatif
oral a été également estimé en considérant la durée d’utilisation (exposition isolée récente: au moins
une délivrance dans l’année avant la date index et absence d’exposition à acétate de chlormadinone,
de nomégestrol et de cyprotérone, de médrogestone, de promégestone et d’acétate de
médroxyprogestérone dans les 6 ans avant la date index ; exposition courte : exposition isolée récente,
sans délivrance dans la 2ème année avant la date index (utilisation dans l’année avant la date index et
pas d’utilisation dans la 2ème année avant la date index), exposition prolongée : exposition isolée
récente, avec au moins une délivrance dans la 2ème année avant la date index (utilisation dans l’année
avant la date index et dans la 2ème année avant la date index).
Le risque de méningiome associé à la prise du progestatif dans l’année avant la date index et à
l’exposition à au moins un des six progestatifs connus pour risque de méningiome (médrogestone,
promégestone, acétates de médroxyprogestérone, de chlormadinone, de nomégestrol et de
cyprotérone) dans les six années avant la chirurgie du méningiome a été étudié.
La fraction de cas attribuables dans la population (FAP) a été estimée à partir de l’OR obtenu pour
chaque progestatif. La formule utilisée est la suivante (101) : FAP = pc x (1-1/OR), où pc désigne la
prévalence de l’utilisation du progestatif considéré parmi les cas. Le nombre de cas attribuable à
chaque progestatif a été obtenu en multipliant cette FAP avec le nombre total de cas observés dans
cette étude.
Le nombre moyen de personnes traitées par un progestatif donné pour observer un cas de
méningiome opéré intracrânien a également été estimé.
Enfin, des analyses de sensibilité ont été effectuées. Des analyses stratifiées par âge (5 classes d’âge :
<35 ans, 35-44 ans, 45-54 ans, ≥ 55 ans), par localisation, par le caractère unique ou multiple des
localisations des tumeurs, et par grade de sévérité ont été réalisées en cas d’association positive entre
l’hospitalisation pour chirurgie de méningiome et l’exposition à un des progestatifs. Les cas et les
témoins ont été décrits selon les pathologies ou antécédents d’endométriose, d’obésité, d’utilisation
de médicaments substitutifs nicotiniques (en proxy du tabagisme), cardiovasculaires (HTA,
dyslipidémie, diabète, AVC, coronaropathies). Le risque de méningiome a été étudié dans des sous-
groupes sans ces pathologies ou antécédents.
Les données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute Inc.). Une valeur P<0,05
a été considérée comme statistiquement significative (tests bidirectionnels).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 32 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
3.7. Aspects éthiques et réglementaires
Cette étude a été réalisée dans le cadre du Décret no 2016-1871 du 26 décembre 2016 relatif au
traitement de données à caractère personnel (dénommé «système national des données de santé»)
et des articles R. 1461-13 et 14 du code de la santé publique (102).
Ce travail a été déclaré le 9 janvier 2024 avant sa mise en œuvre sur le registre des études du GIS EPI-
PHARE ANSM-Cnam nécessitant l’utilisation du SNDS (référence registre de déclaration de l’étude T-
2024-01-493).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 33 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
4. Résultats
Entre 2020 et 2023, 8 645 femmes ayant eu un premier séjour hospitalier pour chirurgie de
méningiome intracrânien ont été identifiées dans le SNDS. Nous avons exclu de cette population 106
femmes qui n’avaient aucune prestation remboursée dans l’année calendaire avant la date index et/ou
dans les 2 à 3 années avant la date index, et 148 femmes ayant eu un début de grossesse dans les trois
ans avant la date index.
Au total 92 301 participantes ont été incluses dans cette étude dont 8 391 cas avec chirurgie de
méningiome appariées à 83 910 témoins sans chirurgie de méningiome à la date index (Figure 12).
Figure 12. Diagramme de flux de l’étude
Abréviation : SA, semaines d’aménorrhée
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 34 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
4.1. Caractéristiques de la population d’inclusion
Les caractéristiques des 92 301 femmes incluses sont décrites dans le tableau 4. Les femmes étaient
âgées de 59,7 ans en moyenne (écart-type= 12,9 ans).
Les caractéristiques sociales étaient proches entre les cas et les témoins (9,6% des cas étaient affiliés
à la C2S contre 9,9% des témoins ; 20,5% des cas vivaient dans les communes les plus favorisées contre
20,6% des témoins).
Le nombre de chirurgie annuelle de méningiome était le plus bas en 2020 avec 1 843 cas, puis stable
entre 2021 et 2023 (2 181 à 2 186). Les méningiomes étaient le plus souvent localisés dans la convexité
(37,3%) suivi par l’étage antérieur de la base du crâne (22,3%). L’immense majorité des méningiomes
étaient bénins (89,8%), 7,7% des méningiomes étaient atypiques et 2,4% étaient malins. La mortalité
à 2 ans était plus élevée chez les cas (3,4% vs 0,8% pour les témoins).
Chez les cas, 363 (4,3%) femmes ont été opérées pour méningiomes multiples (plusieurs localisations
opérées sur un même séjour). Les caractéristiques de ces femmes sont présentées en ANNEXE 8.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 35 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 4. Description des cas et des témoins (N= 92 301)
Cas Témoins Ensemble
N=8 391 N=83 910 N=92 301
Age moyen (écart-type) 59,7 (12.9) 59,7 (12.9) 59,7 (12.9)
Age médian (IIQ) 60,0 (50.0-70.0) 60,0 (50.0-70.0) 60,0 (50.0-70.0)
Classes d’âge (années)
≤19 18 (0,2) 180 (0,2) 198 (0,2)
20-34 173 (2,1) 1 730 (2,1) 1 903 (2,1)
35-44 860 (10,2) 8 600 (10,2) 9 460 (10,2)
45-54 2 014 (24,0) 20 140 (24,0) 22 154 (24,0)
≥ 55 5 326 (63,5) 53 260 (63,5) 58 586 (63,5)
Région géographique
Île-de-France 1 532 (18,3) 15 320 (18,3) 16 852 (18,3)
Nord-Ouest 1 662 (19,8) 16 620 (19,8) 18 282 (19,8)
Nord-Est 1 604 (19,1) 16 040 (19,1) 17 644 (19,1)
Sud-Ouest 1 187 (14,1) 11 870 (14,1) 13 057 (14,1)
Sud-Est 2 192 (26,1) 21 920 (26,1) 24 112 (26,1)
DROM 214 (2,6) 2 140 (2,6) 2 354 (2,6)
Région administrative
Île-de-France 1 532 (18,3) 15 320 (18,3) 16 852 (18,3)
Centre-Val de Loire 379 (4,5) 3 790 (4,5) 4 169 (4,5)
Bourgogne-Franche-Comté 353 (4,2) 3 530 (4,2) 3 883 (4,2)
Normandie 420 (5,0) 4 200 (5,0) 4 620 (5,0)
Hauts-de-France 650 (7,7) 6 500 (7,7) 7 150 (7,7)
Grand Est 601 (7,2) 6 010 (7,2) 6 611 (7,2)
Pays de la Loire 425 (5,1) 4 250 (5,1) 4 675 (5,1)
Bretagne 438 (5,2) 4 380 (5,2) 4 818 (5,2)
Nouvelle-Aquitaine 781 (9,3) 7 810 (9,3) 8 591 (9,3)
Occitanie 802 (9,6) 8 020 (9,6) 8 822 (9,6)
Auvergne-Rhône-Alpes 1 030 (12,3) 10 300 (12,3) 11 330 (12,3)
Provence-Alpes-Côte d’Azur 723 (8,6) 7230 (8,6) 7 953 (8,6)
Corse 43 (0,5) 430 (0,5) 473 (0,5)
DROM 214 (2,6) 2 140 (2,6) 2 354 (2,6)
Complémentaire santé solidaire (C2S) 802 (9,6) 8353 (9,9) 9155 (9,9)
Indice de défavorisation sociale
1 (plus favorisés) 1 722 (20,5) 17 298 (20,6) 19 020 (20,6)
2 1 697 (20,2) 16 193 (19,3) 17 890 (19,4)
3 1 629 (19,4) 16 120 (19,2) 17 749 (19,2)
4 1 582 (18,9) 15 993 (19,1) 17 575 (19,0)
5 (plus défavorisés) 1 430 (17,0) 15 085 (18,0) 16 515 (17,9)
DROM ou IDF manquant 331 (3,9) 3 221 (3,8) 3 552 (3,8)
Année de chirurgie du méningiome
2020 1 843 (22,0) N/A N/A
2021 2 181 (26,0) N/A N/A
2022 2 186 (26,1) N/A N/A
2023 2 181 (26,0) N/A N/A
Localisation du méningiome*
Étage antérieur 1 867 (22,3) N/A N/A
Étage moyen 1 535 (18,3) N/A N/A
Étage postérieur 1 052 (12,5) N/A N/A
Convexité 3 132 (37,3) N/A N/A
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 36 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Cas Témoins Ensemble
Faux du cerveau et tente du cervelet 732 (8,7) N/A N/A
Autres 73 (0,9) N/A N/A
Localisations multiples** 363 (4,3) N/A N/A
Grade du méningiome
Benin 7 538 (89,8) N/A N/A
Atypique 649 (7,7) N/A N/A
Malin 204 (2,4) N/A N/A
Mortalité deux ans après la date index***
Tout grade 138/4 024 (3,4) 634 (0,8) 772 (0,8)
Benin 111/3 572 (3,1) N/A N/A
Atypique 14/336 (4,2) N/A N/A
Malin 13/116 (11,2) N/A N/A
Abréviations : C2S, complémentaire santé solidaire ; DROM, département et région d’outre-mer ; IDF, indice de défavorisation sociale
* Nombre de femmes ayant eu plusieurs chirurgies avec actes CCAM différents pour un même séjour.
** Dans les cas de localisations multiples pendant le même séjour, la localisation principale a été retenue selon cette règle : s’il s’agit d’une
exérèse antérieure/moyenne ou postérieure associée à un acte de décompression ou sous la tente du cervelet/faux, c’est la localisation de
l’exérèse qui prime. S’il y a différentes localisations d’exérèse antérieure, moyenne ou postérieure enregistrées, c’est l’argument de
fréquence des localisations uniques qui prime, à savoir antérieure > moyenne > postérieure (exemple : si antérieure + moyenne, alors on
attribue « antérieure »). S’il y a un acte enregistré concernant la convexité, cette localisation prime sur toutes les autres (l’atteinte ou non
du sinus veineux dural donne une indication indirecte de l’exérèse ± complète).
*** Analyse sur la mortalité des sujets pour lesquels deux années de suivi étaient possibles : méningiomes opérés en 2020/2021, N= 4 024.
Parmi ces méningiomes, 6 572 étaient bénins, 336 étaient atypiques et 116 étaient bénins.
4.2. Associations entre l’exposition aux progestatifs oraux étudiés et le risque de
méningiome opéré
Parmi les 8 391 femmes hospitalisées pour chirurgie d’un ou de plusieurs méningiome(s)
intracrânien(s) entre 2020 et 2023, 287 (3,4%) ont utilisé du désogestrel 75µg, 157 (1,9%) du
lévonorgestrel sous forme combinée avec de l’éthinylestradiol, 17 (0,2%) du lévonorgestrel 30µg (non
combiné) (tableau 5).
Ces effectifs ont exclu les femmes ayant été exposées à l’acétate de cyprotérone, nomégestrol,
chlormadinone et/ou médroxyprogestérone, à la promégestone et à la médrogestone dans les 6 ans
auparavant, au nombre de 1 037 (12,3%). Parmi celles-ci, 114 étaient exposées au désogestrel l’année
avant la date index (et 387 témoins), 11 au lévonorgestrel sous forme combinée (111 témoins) et 6 au
lévonorgestrel seul (16 témoins).
En décrivant plus particulièrement les 114 femmes ayant été exposées au désogestrel et à un des six
progestatifs à risque dans les 6 ans auparavant, l’analyse des dates d’IRM montre que 105 femmes sur
ces 114 (et 386 témoins) ont eu une IRM cérébrale (ayant donc pu faire le diagnostic de méningiome)
avant le switch du progestatif à risque vers le désogestrel. En d’autres termes, une femme exposée
plusieurs années à un progestatif à risque (acétates de cyprotérone, nomégestrol etc,) a très bien pu
avoir par exemple une IRM en 2020 avec un méningiome mis en évidence conduisant à l’arrêt du
progestatif à risque et un switch vers désogestrel avant l’opération.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 37 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
114 femmes exposées au désogestrel 75µg au moins
une fois dans l’année avant la date index
ET à un des six progestatifs à risque de méningiomes
dans les six ans avant la date index
9 femmes ayant eu une IRM cérébrale AVANT
de commencer le désogestrel 75µg
105 femmes exposées au désogestrel 75µg au moins
une fois dans l’année avant la date index
ET à un des six progestatifs à risque de méningiomes
dans les six ans avant la date index
ET avec une date d’IRM postérieure au début du
traitement par désogestrel 75µg
Figure 13. Diagramme de flux représentant le nombre de femmes de l’étude récemment exposées au désogestrel 75 µg et
à un des progestatifs à risque de méningiome dans les six ans avant la date index
Abréviations : IRM, imagerie par résonnance magnétique ; µg, microgrammes.
Les expositions au lévonorgestrel, sous forme combinée ou non-combinée, n’ont pas été associées
significativement à un sur-risque de chirurgie de méningiome intracrânien (respectivement : OR = 0,92
[intervalle de confiance à 95% 0,77-1,09], OR = 1,44 [0,87-2,40]). Les résultats ne mettent pas en
évidence de sur-risque de méningiome quelle que soit la durée d’exposition à ce progestatif.
Un sur-risque de méningiome a été en revanche observé avec l’exposition en cours au désogestrel 75
(OR = 1,25 [1,10-1,42]. Ce risque était retrouvé pour les expositions de plus d’une année (OR = 1,32
[1,14-1,53] mais n’était pas constaté pour les expositions plus courtes (OR = 1,02 |0,77-1,34]). Le risque
augmentait avec la durée d’utilisation [et donc la dose cumulée] pour atteindre 1,93 [1,36-2,73] entre
6 et 7 années d’utilisation et 2,09 [1,51-2,90] au-delà de 7 années.
En revanche nous n’avons pas observé de sur-risque de méningiome pour le lévonogestrel combiné
(150/30, 100/20, 250/50-100 µg) (OR exposition ≥ 1 an = 1,01 [0,85-1,22]) et pour le lévonogestrel seul
(OR exposition ≥ 1 an = 1,37 [0,75-2,50]) avec toutefois pour ce dernier une puissance nettement
inférieure de notre étude.
Enfin, comme attendu, il existait également un sur-risque de méningiome pour les femmes atteintes
de neurofibromatose de type 2 (OR = 18,75 [10,22-34,39]).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 38 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 5. Associations entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel et le risque de méningiome
Cas Témoins OR (IC95%)*
N = 8 391 N = 83 910
Désogestrel (75 µg)
Exposition en cours 287 (3,4) 2 769 (3,3) 1,25 (1,10-1,42)
Exposition courte < 1 an 57 (0,7) 665 (0,8) 1,02 (0,77-1,34)
Exposition prolongée ≥ 1 an 230 (2,7) 2 104 (2,5) 1,32 (1,14-1,53)
Exposition [1; 2[ Exposition [2; 3[ Exposition [3; 4[ Exposition [4; 5[ Exposition ≥ 5 Exposition [5; 7[ Exposition [5; 6[ Exposition [6; 7[ Exposition ≥ 7 24 (0,3) 424 (0,5) 0,67 (0,44-1,01)
31 (0,4) 307 (0,4) 1,23 (0,85-1,78)
30 (0,3) 264 (0,3) 1,36 (0,93-1,99)
30 (0,3) 287 (0,3) 1,28 (0,88-1,88)
115 (1,4) 822 (1,0) 1,70 (1,39-2,08)
71 (0,8) 572 (0,7) 1,51 (1,17-1,94)
33 (0,4) 330 (0,4) 1,22 (0,85-1,76)
38 (0,4) 242 (0,3) 1,93 (1,36-2,73)
44 (0,5) 250 (0,3) 2,09 (1,51-2,90)
Lévonorgestrel seul (30 µg)
Exposition en cours 17 (0,2) 140 (0,2) 1,44 (0,87-2,40)
Exposition courte < 1 an 5 (0,0) 35 (0,0) N/A
Exposition prolongée ≥ 1 an 12 (0,1) 105 (0,1) 1,37 (0,75-2,50)
Exposition [1; 2[ 0 (0,0) 14 (0,0) N/A
Exposition [2; 3[ 3 (0,0) 10 (0,0) N/A
Exposition [3; 4[ 0 (0) 9 (0,0) N/A
Exposition [4; 5[ 1 (0,0) 2 (0,0) N/A
Exposition ≥ 5 8 (0,1) 70 (0,1) 1,40 (0,67-2,91)
Exposition [5; 6[ 1 (0,0) 9 (0,0) N/A
Exposition [6; 7[ 1 (0,0) 5 (0,0) N/A
Exposition ≥ 7 6 (0,1) 56 (0,1) 1,29 (0,55-3,01)
Lévonorgestrel combiné (50 à 150 µg, avec l’éthinylestradiol)
Exposition en cours 157 (1,9) 1 933 (2,3) 0,92 (0,77-1,09)
Exposition courte < 1 an 14 (0,2) 332 (0,4) 0,47 (0,27-0,81)
Exposition prolongée ≥ 1 an 143 (1,7) 1 601 (1,9) 1,01 (0,85-1,22)
Exposition [1; 2[ Exposition [2; 3[ Exposition [3; 4[ Exposition [4; 5[ Exposition ≥ 5 Exposition [5; 6[ Exposition [6; 7[ Exposition ≥ 7 15 (0,2) 202 (0,2) 0,82 (0,48-1,40)
14 (0,2) 135 (0,2) 1,16 (0,67-2,03)
14 (0,2) 147 (0,2) 1,11 (0,63-1,93)
8 (0,1) 91 (0,1) 1,04 (0,50-2,15)
92 (1,1) 1 026 (1,2) 1,04 (0,83-1,29)
7 (0,1) 97 (0,1) 0,81 (0,37-1,76)
7 (0,1) 110 (0,1) 0,73 (0,34-1,58)
78 (0,9) 819 (1,0) 1,11 (0,87-1,40)
Neurofibromatose de type 2 30 (0,4) 16 (0,0) 18,75 (10,22-34,39)
Abréviations : IC 95, intervalle de confiance à 95%; OR, odds ratio.
Exposition isolée récente: au moins une délivrance dans l’année avant la date index et absence d’exposition à acétate de chlormadinone, de
nomégestrol et de cyprotérone, de médrogestone, de promégestone et d’acétate de médroxyprogestérone dans les 6 ans avant la date index
(voir ANNEXE 9 pour les résultats de l’ensemble des modalités d’exposition décrites dans la partie « Population et méthode »)
Exposition courte : exposition isolée récente, sans délivrance dans la 2ème année avant la date index (utilisation dans l’année avant la date
index et pas d’utilisation dans la 2ème année avant la date index)
Exposition prolongée : exposition isolée récente, avec au moins une délivrance dans la 2ème année avant la date index (utilisation dans
l’année avant la date index et dans la 2ème année avant la date index)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 39 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
*Les odds ratios qui concernaient de très faibles effectifs (moins de 6 cas exposés) ne sont pas affichés
Parmi les femmes opérées d’un méningiome entre 2020 et 2023 et exposées au désogestrel ou au
lévonorgestrel, celles qui ont été exposées sur une durée prolongée d’au moins 5 ans représentent la
part la plus importante : 40,0% (115/287) pour les femmes exposées au désogestrel, 58,6% (92/157)
pour les femmes exposées au lévonorgestrel associé à un œstrogène, et 47,1% (8/17) pour les femmes
exposées au lévonorgestrel seul (Tableau 6).
Tableau 6. Durée d’exposition en années au désogestrel et au lévonorgestrel chez les cas et les témoins
Durée d’exposition
(années)
Cas Témoins
N % N %
Désogestrel (75 µg) Exposition courte < 1 an 57 19.9 665 24.0
Exposition prolongée [1; 2[ ans 24 8.3 424 15.3
Exposition prolongée [2; 3[ ans 31 10.8 307 11.1
Exposition prolongée [3; 4[ ans 30 10.5 264 9.5
Exposition prolongée [4; 5[ ans 30 10.5 287 10.4
Exposition prolongée ≥ 5 ans 115 40.0 822 29.7
Toutes durées 287 100.0 2 769 100.0
Lévonorgestrel (30 µg) Exposition courte < 1 an 5 29.4 35 25.0
Exposition prolongée [1; 2[ ans 0 0.0 14 10.0
Exposition prolongée [2; 3[ ans 3 17.6 10 7.2
Exposition prolongée [3; 4[ ans 0 0.0 9 6.4
Exposition prolongée [4; 5[ ans 1 5.9 2 1.4
Exposition prolongée ≥ 5 ans 8 47.1 70 50.0
Toutes durées 17 100.0 140 100.0
Lévonorgestrel combiné (50 à
150 µg, avec l’éthinylestradiol)
Exposition courte < 1 an 14 8.9 332 17.2
Exposition prolongée [1; 2[ ans 15 9.6 202 10.4
Exposition prolongée [2; 3[ ans 14 8.9 135 7.0
Exposition prolongée [3; 4[ ans 14 8.9 147 7.6
Exposition prolongée [4; 5[ ans 8 5.1 91 4.7
Exposition prolongée ≥ 5 ans 92 58.6 1 026 53.1
Toutes durées 157 100.0 1 933 100.0
Exposition courte : exposition d’un an (365 jours) maximum
4.3. Analyses complémentaires
4.3.1. Non exposition l’année avant la date index
En cas d’arrêt depuis plus d’une année du désogestrel 75 µg le sur-risque de méningiome disparait
(OR= 0,83 [0,63-1,09], exposition au désogestrel dans la deuxième année avant la date index (A-2),
mais pas dans l’année A-1).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 40 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 7. Associations entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel dans l’année A-2 (et pas A-1) et le risque de
méningiome
Progestatifs Cas Témoins Odds Ratio (IC95%)
8 391 83 910
Désogestrel (75µG) 58 (0,7) 800 (1,0) 0,83 (0,63-1,09)
Lévonorgestrel Combiné 66 (0,8) 667 (0,8) 1,14 (0,88-1,48)
Lévonorgestrel (30 µG) 8 (0,1) 56 (0,1) 1,67 (0,79-3,50)
4.3.2. Exposition antérieure à un progestatif à risque
L’analyse des 105 femmes cas de méningiome exposées au désogestrel et à l’un des six progestatifs à
risque dans les six ans avant la date index est présentée en ANNEXE 10.
Les 105 femmes exposées au désogestrel et à un autre progestatif à risque avaient utilisé ce dernier
dans l’année avant la date index pour 40,0% (42/105) d’entre elles, et moins d’un an séparait la
délivrance du progestatif à risque et celle du désogestrel pour 50,5% des cas (53/105). Il s’agissait donc
d’un switch vers le désogestrel dans l’année avant l’opération pour la moitié des cas.
Le progestatif à risque utilisé avant le désogestrel était l’acétate de nomégestrol (seul) dans un quart
des cas, nomégestrol et chlormadinone dans un autre quart des cas, et l’acétate de chlormadinone
seul dans 20,0% des cas.
Le risque de méningiome associé à l’exposition au désogestrel 75 µg dans l’année précédente (Année
de la chirurgie A – 1 an) était augmenté en cas d’exposition à au moins un des six progestatifs connus
à risque de méningiome dans les 6 ans précédents (OR = 3,30 [2,64-4,11]) (tableau 8).
Tableau 8. Association entre l’exposition au désogestrel dans l’année précédente et le risque de méningiome, en cas
d’exposition à la promégestone, la médrogestone, les acétates de médroxyprogestérone, de chlormadinone, de
nomégestrol et/ou de cyprotérone dans les 6 années précédentes (N = 105)
Exposition Cas Témoins OR (IC 95%)
8 391 83 910
Désogestrel (75µG) et au moins un des six progestatifs connus à risque (A-1 à A-6) 105 (1,3) 386 (0,5) 3,30 (2,64-4,11)
Le risque de méningiome associé à l’exposition au désogestrel était également augmenté en cas
d’exposition au désogestrel dans l’année A-1 et à au moins un des six progestatifs connus à risque
entre entre A-2 et A-6 avant la date index mais pas dans l’année A-1 (OR = 2,47 [1,88-3,25]) (tableau
9).
Tableau 9. Associations entre l’exposition au désogestrel dans l’année précédente et le risque de méningiome en cas
d’exposition à la promégestone, la médrogestone, les acétates de médroxyprogestérone, de chlormadinone, de
nomégestrol et/ou de cyprotérone dans les 2 à 6 années précédentes (mais pas A-1)
Progestatifs Cas Témoins OR (IC 95%)
8 391 83 910
Désogestrel (75µG) et au moins un des six progestatifs connus à risque (A-2 à A-6) 64 (0,8) 313 (0,4) 2,47 (1,88-3,25)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 41 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
4.3.2. Unique ou multiple localisation(s)
Le risque de méningiome associé à l’exposition au désogestrel était également augmenté en cas de
localisations multiples de méningiomes : OR = 1,89 [1,13-3,16] (tableau 10).
Tableau 10. Localisations uniques ou multiples lors d’un même séjour pour chirurgie de méningiome(s) en 2020-2023
chez les cas et chez les témoins (N = 8 391)
Chirurgie de méningiome
sur une seule localisation
N = 8 028 Chirurgie de méningiome
sur plusieurs localisations (≥ 2)
Cas Témoins OR (IC 95%) Cas Témoins OR (IC 95%)
N = 80 280 N = 363 N = 3 630
Désogestrel (75µG)
Exposition en cours 267 (3,32) 2 628 (3,27) 1,22 (1,06-1,39) 20 (5,50) 141 (3,88) 1,89 (1,13-3,16)
Exposition courte 55 (0,68) 636 (0,79) 1,02 (0,77-1,35) 2 (0,55) 29 (0,79) N/A
Exposition prolongée ≥ 1 an 212 (2,64) 1 992 (2,48) 1,28 (1,10-1,49) 18 (4,95) 112 (3,08) 2,14 (1,24-3,67)
Lévonorgestrel (30µG)
Exposition en cours 17 (0,21) 133 (0,16) 1,51 (0,91-2,51) 0 (0,0) 7 (0,19) N/A
Exposition courte 14 (0,17) 127 (0,15) 1,30 (0,75-2,27) 0 (0,0) 7 (0,19) N/A
Exposition prolongée ≥ 1 an 3 (0,03) 6 (0,0) N/A 0 (0,0) 0 (0,0) N/A
Lévonorgestrel forme combinée
(50 à 150 µg)
Exposition en cours 146 (1,81) 1 841 (2,29) 0,89 (0,75-1,07) 11 (3,03) 92 (2,53) 1,58 (0,79-3,13)
Exposition courte 12 (0,14) 317 (0,39) 0,42 (0,23-0,76) 2 (0,55) 15 (0,41) N/A
Exposition prolongée ≥ 1 an 134 (1,66) 1524 (1,89) 0,99 (0,82-1,19) 9 (2,47) 77 (2,12) 1,57 (0,74-3,33)
4.3.3. Antécédents médicaux et gestité
Il existait une différence significative dans la proportion de femmes traitée pour endométriose entre
les cas (223/8391, 2,7%) et les témoins (1288/83 910, 1,5%), ainsi que concernant les antécédents de
radiothérapie pour tumeur cérébrale, notamment dans l’enfance (562/8391, 6,7% chez les cas vs
3 710/83 910, 4,4% chez les témoins), et les maladies cardiovasculaires (3 671/8391, 43,8% vs
29 723/83 910, 35,4%) ANNEXE 11.
Toutes les autres morbidités et la gestité étaient similaires entre les deux groupes. Le fait d’exclure des
analyses les femmes en sous-groupes sans antécédents ne modifiait pas l’amplitude de l’association
entre la prise de désogestrel en cours et le risque de méningiome opéré (ANNEXE 11).
4.3.4. Caractéristiques des méningiomes
Les localisations les plus fréquentes des méningiomes chez les cas exposés au désogestrel ont été
l’étage antérieur (82/287, 28,6%) et l’étage moyen de la base du crâne (79/287, 27,5%) (Tableau 11).
En ce qui concerne les grades de sévérité, 268/287 (93%) méningiomes chez les femmes exposées au
désogestrel étaient bénins, 14/287 (5%) étaient atypiques, 5/287 (2%) étaient malins.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 42 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Le risque de méningiome associé à l’utilisation de désogestrel était plus important en cas d’âge compris
entre 45 et 54 ans (OR = 1,42 [1,20-1,69]). Le nombre de cas de méningiome chez les femmes de 45
ans et plus en cours d’utilisation du désogestrel 75 était de 182. Il n‘existait pas de sur-risque avant 45
ans.
Le risque de méningiome associé à l’utilisation de désogestrel augmentait en cas de localisation dans
l’étage antérieur (OR = 1,50 [1,17-1,93]) ou moyen de la base du crâne (OR = 1,90 [1,47-2,46]).
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 43 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Exposition en cours au Désogestrel (75µG) N (%) Tableau 11. Association entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel et risque de méningiome : analyses par classe d’âge, par localisation et par grade de sévérité
Exposition en cours au Lévonorgestrel combiné Cas Témoins OR (IC95%) 157 (1,9) 1 933 (2,30) 0,92 (0,77-1,09) Total Cas Témoins 8 391 83 910 Exposition en cours au Lévonorgestrel seul (30 µG)
Cas Témoins OR (IC95%) Cas Témoins OR (IC95%)
287 (3,4) 2 769 (3,3) 1,25 (1,10-1,42) 17 (0,2) 140 (0,2) 1,44 (0,87-2,40)
Age (en années)
<35 35-44 45-54 ≥ 55 191 1 910 860 8 600 2 014 20 140 5 326 53 260 15 (7,9) 165 (8,6) 0,92 (0,52-1,61) 90 (10,5) 989 (11,5) 1,01 (0,80-1,27) 174 (8,6) 1552 (7,7) 1,42 (1,20-1,69) 8 (0,1) 63 (0,1) 1,54 (0,73-3,24) 31 (16,2) 400 (20,9) 0,73 (0,48-1,11) 56 (6,5) 896 (10,4) 0,66 (0,49-0,87) 64 (3,2) 595 (3,0) 1,34 (1,02-1,74) 6 (0,1) 42 (0,1) 1,61 (0,68-3,81) 0 (0,0) 2 (0,1) N/A
3 (0,3) 41 (0,5) N/A
12 (0,6) 92 (0,4) 1,60 (0,87-2,93)
2 (0,1) 5 (0,0) N/A
Grade de la Tumeur
Bénigne Atypique Maligne 7 538 75 380 649 6 490 204 2 040 268 (3,6) 2 533 (3,4) 1,29 (1,13-1,47) 14 (2,1) 194 (3,0) 0,78 (0,44-1,37) 5 (2,4) 42 (2,0) N/A 145 (2,0) 1 764 (2,3) 0,94 (0,78-1,13) 9 (1,4) 125 (2,0) 0,77 (0,38-1,55) 3 (1,5) 44 (2,1) N/A 17 (0,2) 132 (0,2) 1,55 (0,93-2,57)
0 (0,0) 7 (1,1) N/A
0 (0,0) 1 (0,0) N/A
Etage antérieur de la base du crâne 1 867 18 670 Exclusion de la zone optochiasmatique 1 391 13 910 Avec la zone optochiasmatique 476 4 760 Exclusion de l’ASO et de la selle turcique 613 6 130 Tiers médial avec atteinte de l’ASO 882 8 820 Selle turcique 40 400 Localisation du méningiome
15 350 Etage postérieur de la base du crâne 1 052 82 (4,4) 684 (3,7) 1,50 (1,17-1,93) 60 (4,3) 507 (3,6) 1,48 (1,11-1,98) 22 (4,6) 177 (3,7) 1,56 (0,97-2,53) 41 (2,2) 447 (2,4) 1,07 (0,76-1,51) 29 (2,1) 323 (2,3) 1,03 (0,69-1,55) 12 (2,5) 124 (2,6) 1,17 (0,62-2,20) 1 (0,0) 31 (0,2) N/A
1 (0,1) 17 (0,1) N/A
0 (0,0) 14 (0,3) N/A
Etage moyen de la base du crâne 1 535 10 520 79 (5,1) 587 (3,8) 1,90 (1,47-2,46) 35 (2,3) 419 (2,7) 1,04 (0,72-1,50) 2 (0,1) 37 (0,2) N/A
20 (3,6) 208 (3,4) 1,23 (0,75-2,01) 58 (6,6) 362 (4,1) 2,44 (1,79-3,33) 1 (2,5) 17 (4,2) N/A 12 (2,0) 152 (2,5) 0,96 (0,51-1,78) 22 (2,5) 255 (2,9) 1,10 (0,69-1,76) 1 (2,5) 12 (3,0) N/A 0 (0,0) 12 (0,2) N/A
2 (0,22) 25 (0,3) N/A
0 (0,0) 0 (0,0) N/A
29 (2,7) 348 (3,3) 0,88 (0,59-1,31) 22 (2,1) 233 (2,2) 1,00 (0,63-1,59) 1 (0,1) 12 (0,1) N/A
Angle ponto-cérébelleux et/ou méat acoustique
519 5 190 interne
Convexité cérébelleuse avec ou sans invasion du
sinus veineux dural
Clivus 348 3 480 32 320 Foramen jugulaire 9 90 Foramen magnum 99 990 Région pétroclivale 45 450 Convexité 3132 31 320 16 (3,1) 191 (3,7) 0,91 (0,53-1,57) 6 (1,7) 106 (3,0) 0,56 (0,24-1,32) 4 (12,5) 13 (4,1) N/A 0 (0,0) 3 (3,3) N/A 3 (3,0) 23 (2,3) N/A 0 (0,0) 12 (2,7) N/A 76 (2,4) 940 (3,0) 0,92 (0,72-1,18) 13 (2,5) 109 (2,1) 1,34 (0,72-2,49) 7 (2,0) 75 (2,1) 0,96 (0,42-2,18) 1 (3,1) 11 (3,4) N/A 0 (0,0) 5 (5,6) N/A 1 (1,0) 19 (1,9) N/A 0 (0,0) 14 (3,1) N/A 45 (1,4) 635 (2,0) 0,78 (0,57-1,07) 1 (0,2) 5 (0,1) N/A
0 (0,0) 3 (0,1) N/A
0 (0,0) 1 (0,3) N/A
0 (0,0) 0 (0,0) N/A
0 (0,0) 1 (0,1) N/A
0 (0,0) 2 (0,4) N/A
11 (0,3) 51 (0,2) 2,51 (1,30-4,83)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 44 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Sans atteinte du sinus veineux dural 2248 22 480 Avec atteinte du sinus veineux dural 884 8 840 Faux du cerveau et tente 732 7 320 Faux du cerveau 499 4 990 Tente du cervelet 141 1 410 Incisure tentorielle 92 920 Autres 73 730 57 (2,5) 674 (3,0) 0,99 (0,74-1,32) 19 (2,1) 266 (3,0) 0,75 (0,46-1,22) 19 (2,6) 179 (2,4) 1,23 (0,75-2,04) 13 (2,6) 132 (2,6) 1,13 (0,62-2,08) 0 (0,0) 18 (1,27) N/A 6 (6,5) 29 (3,1) 2,60 (0,99-6,79) 2 (2,7) 31 (4,2) N/A 33 (1,5) 445 (2,0) 0,84 (0,58-1,22) 12 (1,3) 190 (2,1) 0,64 (0,35-1,19) 9 (1,2) 148 (2,0) 0,63 (0,31-1,30) 5 (1,0) 101 (2,0) N/A 2 (1,4) 29 (2,0) N/A 2 (2,2) 18 (2,0) 1,24 (0,24-6,46) 5 (6,8) 51 (7,0) N/A 10 (0,4) 37 (0,2) 3,29 (1,62-6,66)
1 (0,1) 14 (0,1) N/A
1 (0,1) 9 (0,1) N/A
1 (0,2) 7 (0,1) N/A
0 (0,0) 0 (0,0) N/A
0 (0,0) 2 (0,2) N/A
1 (1,4) 0 (0,0) N/A
Abréviations : ASO, angle sphéno-orbitaire ; IC 95, intervalle de confiance à 95%; OR, odds ratio ; N/A, Non Applicable
Les pourcentages pour les cas ont été calculés par rapport au nombre total de cas dans l’analyse considérée (exemple, pour la classe d’âge 45-54 ans : par rapport à N=2 014). Idem pour les témoins.
Exposition isolée récente : au moins une délivrance dans l’année avant la date index et absence d’exposition à l’acétate de chlormadinone, de nomégestrol et de cyprotérone, de médroxyprogestérone, de médrogestone
et de promégestone dans les 6 ans avant la date index
Exemple de lecture 1 (analyse pour les femmes de 45 à 54 ans) : parmi les 2 014 femmes avec un méningiome opéré, 174 (8,6%) étaient exposées au désogestrel; l’OR estimé pour le risque de méningiome opéré
comparant l’exposition au désogestrel à la non-exposition était de 1,42 (1,20-1,69)
Exemple de lecture 2 (analyse du risque de méningiome de l’étage moyen opéré) : parmi les 1 535 femmes avec un méningiome de l’étage moyen opéré, 79 (5,1%) étaient exposées au désogestrel;; l’OR estimé pour
le risque de méningiome de l’étage moyen opéré comparant l’exposition au désogestrel à la non exposition était de 1,90 (1,47-2,46)
*Les odds ratios qui ne concernaient que de très faibles effectifs (moins de 6 cas exposés) ne sont pas affichés
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 45 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
4.3.5. Fractions attribuables
Enfin, selon nos estimations, la fraction attribuable cas de méningiome à l’exposition de désogestrel
était de 0,7%. Présenté autrement, 59 femmes ont eu une chirurgie de méningiomes attribuable à
l’utilisation prolongée de désogestrel, sur les 287 méningiomes opérés chez ces femmes entre 2020 et
2023 selon nos résultats.
En ce qui concerne le calcul du number needed to harm (NNH), nous estimons qu’il est nécessaire
d’exposer en moyenne 67 287 femmes au désogestrel 75 µg pour observer un cas de méningiome
opéré. En cas d’exposition de plus de 5 ans, 17 331 femmes exposées sont nécessaires pour observer
un cas de méningiome opéré (Tableaux 12 et 13).
Il est à noter, à titre de comparaison, que ce nombre est bien inférieur en cas d’exposition de plus de
5 ans pour l’acétate de cyprotérone avec seulement 40 femmes exposées nécessaires (cf. tableau 13,
qui récapitule les résultats de toutes les études réalisées par EPI-PHARE sur le risque de méningiome
opéré associé aux progestatifs). L’âge moyen des femmes exposées au désogestrel dans cette étude
est inférieur à celui observé dans les études concernant les acétates de cyprotérone, de nomégestrol
et de chlormadinone.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 46 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 12. Tableau récapitulatif des résultats des études cas-témoins sur le risque de méningiome intracrânien associé à l’utilisation de l’acétate de cyprotérone de nomégestrol, de
chlormadinone, de médroxyprogestérone, la promégestone, la médrogestone et le désogestrel (populations : femmes, de tout âge et de tout régime)
Acétate de
Cyprotérone
Acétate de
Nomégestrol
Acétate de
Chlormadinone
Période d’étude 2009-2018 2009-2018 2009-2018 Type d’étude Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins
Population exposée (Na) 1 2009-2018 89 143 3 969 943
470 320 36,7 1 387 295 2009-2018 2009-2018 2020-2023
1 241 771 40,6 39,8 Acétate de
Médroxyprogestérone Promégestone Médrogestone Désogestrel
42,7 22 854 355 487 Population exposée pendant 5 ans (Nb) ? ? ? ? ? ? 866 562
Âge moyen à l’instauration du traitement (ans) 30,8 41,5 33,1
Âge moyen au diagnostic du méningiome (ans) ? ? ? ? ? ? 46,2
Nombre de méningiomes (Cas, a) 891 925 628 9 83 42 287
– Nombre de méningiomes chez les sujets
? ? ? ? ? ? 115
exposés au moins 5 années (b)
Nombre de cas attribuable au progestatif (nca) 845 737 466 7 48 30 59 (5 ans = 50)
Odd Ratio 19,2 (16,6-22,2)2 4,9 (4,5-5,4)2 3,9 (3,5-4,3)2 5,5 (2,3-13,6)2 2,4 (1,8-3,1)2 3,5 (2,4-5,1)2 1,2 (1,1-1,4)
Nombre de sujets exposés au progestatif pour
observer un cas de méningiome opéré
– Toute durée d’exposition (Na/nca) 557 1 882 2 665 3 265 7 406 2 971 67 287
1 Calcul à partir du SNDS
2 Résultats de l’étude cas-témoins « Utilisation des progestatifs et risque de méningiome », 2024
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 47 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 13. Tableau récapitulatif des résultats des études de cohortes et de cas-témoins sur le risque de méningiome intracrânien associé à l’utilisation de l’acétate de cyprotérone de
nomégestrol, de chlormadinone, de médroxyprogestérone, la promégestone, la médrogestone et le désogestrel
Acétate de
Cyprotérone
Acétate de
Nomégestrol
Période d’étude 2007-2014 2007-2017 2007-2017 Type d’étude Cohorte¹ Cohorte¹ Cohorte¹ Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins
Champ de l’étude 7-70 ans,
10-70 ans,
Régime général
Régime général
Acétate de
Chlormadinone
Acétate de
Médroxyprogestérone Promégestone Médrogestone Désogestrel
2009-2018 2009-2018 2009-2018 2020-2023
Tout âge,
Tout âge,
Tout régime
10-70 ans,
Tout âge,
Tout âge,
Régime général
Tout régime
Tout régime
Tout régime
Population exposée (Na) ² 385 262 1 423 843 1 082 732 22 854 355 487 89 143 3 969 943
Population exposée pendant 5 ans (Nb) 8 340 28 426 48 821 ? ? ? ?
Âge moyen à l’instauration du traitement (ans) 29,4 39,6 38,8 30,8 41,5 42,7 33,1
Age moyen au diagnostic du méningiome 46,4 49,3 48,9 ? ? ? ?
Nombre de méningiomes (Cas, a) 552 945 552 9 83 42 287
– Nombre de méningiomes chez les
210 376 282 ? ? ? 115
sujets exposés au moins 5 années (b)
Nombre de cas attribuable au progestatif (nca) – – – 7 48 30 59
Odd Ratio 24,5 (20,9-28,9)3 7,5 (6,8-8,4)3 5,6 (4,9-6,3)3 5,5 (2,3-13,6) 3 2,4 (1,8-3,1) 3 3,5 (2,4-5,1) 3 1,2 (1,1-1,4)
Nombre de sujets exposés au progestatif pour
observer un cas de méningiome opéré
– Toute durée d’exposition (Na/nca) 5573 1 8823 2 6653 3 265 7 406 2 971 67 287
– Exposés au moins 5 années (Nb/b) 40 76 173 ? ? ? 17 331
1 Cohortes incidente et prévalente
2 Calcul à partir du SNDS
3 Résultats de l’étude cas-témoins « Utilisation des progestatifs et risque de méningiome », 2024
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 48 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
4. Discussion
5.1. Principaux résultats
Cette étude sur l’utilisation de contraceptifs oraux contenant du désogestrel et du lévonorgestrel et le
risque de méningiome intracrânien a montré un risque augmenté lors de l’utilisation en cours et
prolongée du désogestrel 75 µg au-delà de cinq ans continus d’utilisation (OR 1,7 [1,4-2,1]). Ce risque
n’a pas été retrouvé en cas d’arrêt du désogestrel depuis plus d’une année. Le risque associé au
désogestrel était augmenté à partir de 45 ans ou en cas de localisation préférentielle sur la partie
antérieure ou moyenne de la base du crâne.
L’amplitude du risque de méningiome que nous avons retrouvée associée au désogestrel 75 µg est très
inférieure à celle retrouvée lors de l’étude de l’utilisation prolongée d’autres progestatifs utilisés à
fortes doses comme les acétates de cyprotérone, chlormadinone, nomégestrol,
médroxyprogestérone, la médrogestone et la promégestone. Nous avons estimé qu’il était nécessaire
d’exposer 67 000 femmes au désogestrel 75 µg pour observer un cas de méningiome opéré et 17 000
femmes en cas d’exposition de plus de 5 ans. Le nombre de cas de méningiomes attribuables à
l’exposition au désogestrel, avec près de 1,3 million d’utilisatrices pour un mois donné en France, a été
estimé à 15 par an.
En revanche, l’utilisation même très prolongée de lévonorgestrel, que ce soit sous forme combinée
(contraceptif oral le plus utilisé en France avec 2,4 millions de femmes utilisatrices en 2022) ou en
formulation seule, n’était pas associée à un sur-risque de méningiome intracrânien opéré.
5.2. Comparaisons avec la littérature
Il s’agit de la première étude nationale évaluant le risque de méningiome associé à la prise de
contraceptifs contenant du désogestrel et du lévonorgestrel, en fonction du progestatif.
Globalement, les méta-analyses disponibles sur le sujet du méningiome associé à l’utilisation de la
contraception orale ne retrouvaient pas de sur-risque (25,48). Néanmoins, ces études ne
différenciaient pas les expositions selon le type de contraceptifs (progestatif seul ou en association
avec l’ethinylestradiol) et selon le type de molécule. Une seule étude états-unienne avait auparavant
étudié le risque spécifique des contraceptions progestatives seules entre 1990 et 2013 (50), et
concluait sur une plus grande fréquence des méningiomes sous contraception progestative seule par
rapport aux contraceptions combinées. Cette étude était monocentrique et n’incluait que des femmes
pré-ménopausées atteintes d’un méningiome de grade I. En concordance avec notre constat, une
étude européenne de cohorte Michaud et coll. publiée en 2010 retrouvait un sur-risque de
méningiome des « utilisatrices actuelles » de contraception orale vs « jamais utilisatrices » (HR, 3.61;
95% CI, 1.75-7.46) (22). En revanche, les anciennes utilisatrices de contraception orale, comme dans
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 49 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
notre étude, n’avaient pas de sur-risque (HR, 1.20 ; 95% CI, 0.86-1.68). Les différents types de
contraception orale n’étaient toutefois pas présentés.
Notre étude s’est intéressée au désogestrel et au lévonorgestrel à des doses spécifiques. Dans d’autres
pays, comme aux États-Unis ou au Canada, le désogestrel 75 µg en contraceptif n’est pas
commercialisé. Il conviendrait de ne pas négliger un éventuel risque associé aux pilules
oestroprogestatives qui comprennent une combinaison d’ethinylestradiol et de désogestrel à 100 ou
150 µg. Le risque de méningiome suite à l’utilisation de formulations hormonales combinées semble
porté essentiellement voire uniquement par le progestatif, comme nous l’avons montré dans des
études antérieures sur le nomégestrol (avec impact de l’estrogène associé estimé à : Hazard Ratio (HR)
= 1,0 [0,7-0,9] et la chlormadinone (impact de l’estrogène associé : HR = 0,8 [0,5-1,3]) (36,37).
L’ancienneté de l’exposition au progestatif, le dosage journalier, la dose cumulée, et les switchs
éventuels vers d’autres progestatifs à risque sont des éléments essentiels à prendre en compte pour
évaluer le risque individuel de survenue de méningiome (8,35,36,41).
Enfin, les méningiomes exposés au désogestrel que nous décrivons dans cette étude sont plus
volontiers localisés dans la partie antérieure et moyenne de la base du crâne. Ceci est cohérent avec
les localisations préférentielles des méningiomes exposés aux progestatifs décrits dans de précédentes
études (9,11,30,32,35–37,41). Cette localisation est en faveur d’une relation causale.
5.3. Considérations sur l’usage de la contraception orale progestative pure
La mise en évidence d’un risque de méningiome lié à l’utilisation prolongée du désogestrel intervient
alors que les pilules progestatives seules (surtout à base désogestrel) sont de plus en plus utilisées en
France (66) (de plus de 600 000 utilisatrices en 2012 pour un mois donné à plus de 1,3 million en 2022).
L’utilisation de la pilule progestative, alors qu’elle était souvent réservée à des indications particulières
comme les situations de contre-indications aux œstrogènes ou le post-partum, s’est diffusée beaucoup
plus largement ces dernières années, après une certaine défiance vis-à-vis des contraceptions orales
combinées.
En France la “crise de la pilule” fin 2012 et début 2013 faisait suite à une médiatisation importante du
sur-risque d’accidents cardiovasculaires chez les femmes utilisant une pilule combinée de 3ème ou de
4ème génération, comparé à celui des pilules avec un contraceptif combiné de 2ème génération (103), ce
qui a abouti à leur déremboursement et à une moindre utilisation. Les prescriptions se sont reportées
sur les autres contraceptions orales et sur les contraceptions de longue durée d’action (104), ce qui
d’ailleurs a entrainé une réduction importante des évènements thromboemboliques veineux chez les
jeunes femmes en France (105,106). Le fait qu’il y ait moins de contre-indications des contraceptions
orales progestatives par rapport aux contraceptions combinées a pu également favoriser un report
progressif des prescriptions et des demandes de contraception vers les contraceptions orales
progestatives (107,108). En cas de pathologie cardiovasculaire et après 35 ans chez les femmes
fumeuses ou migraineuses, l’alternative progestative orale ou intra-utérine (DIU) est également
privilégiée par les recommandations professionnelles. Par ailleurs, les pilules progestatives seules
peuvent également convenir à des femmes pour des indications extra-contraceptives, comme les
saignements abondants menstruels (hors AMM). Une étude a même proposé le doublement de la dose
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 50 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
habituelle de pilules progestatives pour les adolescentes pour lutter contre les métrorragies (109).
Enfin, en 2017, la HAS a aussi recommandé le désogestrel en traitement de l’endométriose (hors AMM)
(63).
Les femmes peuvent être exposées trente ans de leur vie en moyenne à la contraception orale (110).
Nos résultats montrent d’ailleurs de longues utilisations du désogestrel et du lévonorgestrel chez
certaines femmes de notre étude, au-delà de six ans continus, même en cas de dépassement d’un âge
théorique de ménopause. Il est possible que cette continuation des pilules microprogestatives seules
corresponde à un mésusage, les progestatifs contraceptifs étant alors peut-être prescrits comme
traitements de symptômes peri-ménopausiques (bien que n’en ayant pas l’indication). Des études
complémentaires de terrain seraient nécessaires pour mesurer cette utilisation tardive.
Les pilules progestatives seules ont de nombreux avantages, à commencer par leur bonne efficacité,
la possibilité de faire renouveler une fois le contraceptif oral pour une période supplémentaire de 6
mois par le pharmacien ou l’infirmière sur présentation d’une ordonnance datant de moins de 1 an, et
l’absence de suivi biologique au début et pendant leur utilisation (contrairement aux pilules
combinées) (111). À noter que dans le monde, l’utilisation des pilules progestatives seules a pu
augmenter du fait d’une mise en disponibilité croissante des pilules sans ordonnance dans différents
pays, accélérée par la crise sanitaire due au COVID-19. La possibilité d’accéder aux pilules progestatives
seules sans prescription, « over-the-counter (OTC)», proposée dans un but de favoriser l’accès à la
contraception des femmes (112) mais aussi dans un but économique (113), a été décidée en Nouvelle-
Zélande (114), au Canada (115), aux Pays-Bas (116), plus récemment au Royaume-Uni (117), et est en
discussion dans d’autres pays (108,118). Face à l’utilisation croissante de ces pilules, les résultats de
notre étude doivent être diffusés largement pour informer les prescripteurs, les pharmaciens et les
utilisatrices sur la nécessité d’une vigilance quant à la délivrance de longue durée de pilules
microprogestatives seules au désogestrel, notamment après l’âge de 45 ans.
5.4. Forces et limites
5.4.1. Forces de l’étude
Il s’agit à ce jour de la première étude de risque de méningiome lié spécifiquement à la contraception
progestative orale qui différencie lévonorgestrel et désogestrel. Cette étude a été conduite à une
échelle nationale et pour toutes les femmes, de tout régime d’assurance maladie et de tout âge.
En utilisant des données de vie réelle, nous évitons les biais de sélection avec l’intégration de toutes
les femmes ayant eu un premier méningiome opéré dans la période d’inclusion 2020-2023 ainsi que la
prise en compte de l’ensemble des délivrances des progestatifs d’intérêt remboursés (119,120). En
effet, selon les données de vente, seules 1% des utilisatrices de pilules progestatives utilisaient du
désogestrel non remboursé (Cérazette ®) en 20232
. L’utilisation du SNDS, avec des données quasi-
exhaustives sur les remboursements et remontant jusqu’à 2006, permet d’éviter les biais de
mémorisation. L’exposition à l’acétate de cyprotérone (OR de 19,2), de médroxyprogestérone (OR de
2 Source des données : OpenHealth®
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 51 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
5,5), de nomégestrol (OR de 4,9), de chlormadinone (OR de 3,9), à la médrogestone (OR de 3,5) et à la
promégestone (OR de 2,4) a été prise en compte pour modéliser l’exposition aux progestatifs d’intérêt,
avec la création d’une modalité à part entière pour l’exposition antérieure et/ou simultanée à au moins
un des six progestatifs à sur-risque connu. Ainsi nous avons limité au maximum le biais de confusion
lié à ce facteur.
Deux éléments de méthode qui avaient prouvé leur validité et leur fiabilité antérieurement (41) ont
été utilisés dans cette étude.
D’abord, l’exclusion des femmes enceintes a contribué à une meilleure estimation du risque des
progestatifs de synthèse, la grossesse influant à la fois sur l’exposition et sur la chirurgie de
méningiome. Pour cette étude cette exclusion a été portée aux trois années précédant la date index
(deux ans dans l’étude précédente) (41).
Ensuite, le design cas-témoins a été appliqué avec une prise en compte du temps à la fois lors du tirage
au sort des témoins à partir de la population générale qui est dynamique (risk set sampling) et lors
l’analyse, ce qui permet l’interprétation de l’odds ratio comme ratio des taux d’incidence (121).
Un autre point fort de notre étude est la spécificité de l’évènement d’intérêt. Comme pour les études
cas témoin sur d’autres progestatifs (7,9), utiliser l’hospitalisation avec un acte neurochirurgical
classant d’exérèse ou de décompression, associé au diagnostic principal de « Tumeur bénigne des
méninges », « Tumeur des méninges à évolution imprévisible ou inconnue », ou « Tumeur maligne des
méninges » codé lors du séjour hospitalier permettait de garantir la spécificité de l’évènement étudié
et donc de limiter les biais de classement (122). Le traitement chirurgical est le traitement de première
intention dans la grande majorité des méningiomes en croissance ou symptomatique (2). La
radiothérapie seule est rarement utilisée. Pour les méningiomes hormono-dépendants, l’arrêt du
progestatif peut suffire avec une surveillance simple, tout en notant que le désogestrel n’était pas
connu comme progestatif à risque de méningiome à l’époque de l’étude.
5.4.2. Limites de l’étude
Cependant, comme toute étude observationnelle, cette étude comporte plusieurs limites.
Premièrement, le SNDS ne renseigne pas sur les utilisations des médicaments non remboursés, dont
les pilules oestroprogestatives de troisième génération contenant du désogestrel. L‘utilisation des
pilules combinées à base de désogestrel pendant une fenêtre de remboursement relativement courte
(de septembre 2009 à mars 2013) n’a pas pu nous permettre d’étudier cette formulation dans le cadre
du risque de méningiome opéré (123). Le risque de méningiome que nous avons mis en évidence
concerne la pilule microprogestative (désogestrel seul) dosée à 75 µg, inférieure à celui contenu dans
les pilules combinées qui est deux fois plus important (150 µg). Ceci doit conduire à la prudence dans
leur utilisation puisqu’une dose cumulée importante de désogestrel pouvant être atteinte plus
rapidement.
Deuxièmement, le SNDS ne renseigne pas non plus sur les éléments cliniques et sur les indications pour
lesquelles le désogestrel et le lévonorgestrel ont été prescrits. Même si une grande majorité des
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 52 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
femmes les utilisent comme contraceptifs, le désogestrel peut être recommandé (hors AMM) par
exemple dans le traitement de l’endométriose (63). Ceci entraîne une impossibilité de se prononcer
éventuellement sur le rapport bénéfice-risque des prescriptions, qui pourrait par ailleurs être
favorable en cas d’absence d’alternative efficace, si l’on veille à utiliser les molécules à la dose
minimale efficace et selon la durée la plus courte (124,125). D’autres études centrées autour de
l’utilisation du désogestrel seraient nécessaires.
Troisièmement, il subsiste des facteurs de confusion que nous n’avons pas pu prendre en compte. Les
deux principaux facteurs de risque identifiés pour les méningiomes, outre l’âge (pris en compte dans
cette étude), et le sexe féminin (uniquement étudié ici), sont la prédisposition génétique, notamment
attribuée aux mutations héréditaires du gène de la neurofibromatose de type 2 (que nous avons pu
prendre en compte dans cette étude), et l’exposition intracrânienne médicale ou environnementale à
de fortes doses de rayonnements ionisants (non prise en compte). Parmi toutes les raisons médicales
possibles de l’exposition intracrânienne aux rayonnements, la radiothérapie pour un cancer cérébral
(notamment pendant l’enfance) est probablement la plus importante. Toutefois, ces deux facteurs de
risque ne représentent que 1 à 2 % de l’ensemble des méningiomes (32). Nos données ne fournissaient
pas d’informations sur l’exposition antérieure, notamment dans l’enfance, aux radiations
intracérébrales et nous n’avons donc pas pu prendre en compte ce facteur dans notre étude.
Néanmoins, même si l’irradiation intracérébrale dans l’enfance est un facteur de risque important de
développer un méningiome à l’âge adulte (97,126–128), le fait d’avoir subi une radiothérapie cérébrale
ou d’avoir souffert d’une tumeur cérébrale maligne dans l’enfance (environ 250 cas chez les filles par
an en France (129)) reste très rare dans la population générale et peu susceptible de d’influencer nos
résultats.
Enfin, la période d’étude peut apporter également des biais : il y a pu avoir un accès inégal aux
dépistages par IRM et aux soins des méningiomes durant la pandémie COVID-19 d’une part, mais avec
un possible report de ces actes en 2021.
5.5. Implications cliniques et perspectives
Le risque de méningiome associé à l’utilisation prolongée de désogestrel reste très faible
comparativement à celui retrouvé pour d’autres progestatifs. En cas de découverte d’un méningiome
sous désogestrel, l’arrêt immédiat du progestatif et la surveillance clinique et radiologique avec un avis
neurochirurgical devraient être recommandées. Des recommandations internationales et
multidisciplinaires sur la prise en charge des méningiomes hormono-induits sont devenues nécessaires
à l’instar de la publication de décembre 2024 de l’European Association of Neurosurgical Society (130).
Par ailleurs, une réflexion plus générale sur l’utilisation de la contraception progestative au-delà de 45
ans serait également à prévoir, du fait de prescriptions possiblement hors AMM du désogestrel sur
cette tranche d’âge.
Une vigilance est nécessaire en cas de prise antérieure de progestatifs à risque avant le désogestrel,
comme cela est le cas pour 105 femmes de notre étude. Le risque de méningiome est en effet
augmenté même en cas de dose cumulée faible de désogestrel. Des études plus précises sur la
modélisation du risque de méningiome associé aux changements successifs et aux doses cumulées des
différents progestatifs à risque tout au long de la vie seraient souhaitables.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 53 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Au regard de ce constat, plusieurs écueils et risques de santé publique doivent être évités dans toute
la mesure du possible.
En premier lieu, il est souhaitable d’enrayer un éventuel transfert pour des femmes âgées de plus de
40 ans et utilisatrices de désogestrel vers une contraception orale combinée, qui présenterait un risque
thromboembolique artériel et veineux préjudiciable à cet âge. Le risque d’un abandon de la
contraception en général serait aussi à éviter, pour ne pas exposer des femmes au risque de grossesse
non désirée.
Par ailleurs, un report vers des progestatifs au risque connu de méningiome (médrogestone) ou au
risque encore inconnu (diénogest, drospirénone) ne serait pas souhaitable. Le risque de méningiome
devra être évalué lors de l’utilisation en continu de progestatifs en prenant en compte les switchs entre
les différents progestatifs au risque connu de méningiome, que ce soit en traitement
préménopausique (contraception, endométriose…) ou post-ménopausique (THM), ainsi que les
périodes plus ou moins longues d’interruption : c’est l’histoire globale d’exposition cumulée et plus ou
moins continue de chaque femme aux progestatifs qui devra être prise en compte. D’autres pays qui
utilisent davantage les pilules combinées à base de désogestrel (et qui ont accès aux données
d’utilisation de ces pilules) doivent envisager d’évaluer le risque de méningiome associé à ces pilules,
en fonction de la dose cumulée, comme cela a été fait aux Etats-Unis pour l’acétate de
médroxyprogestérone suite à notre étude cas témoin de 2023 (41,46,131). L’EMA pourrait avoir un
rôle moteur en incitant les pays membres à réaliser en Europe ce type d’étude. Enfin, l’utilisation du
désogestrel 75 µg hors contraception pour des femmes de plus de 45 ans devrait nécessiter un
encadrement plus strict.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 54 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
5. Conclusion
Cette étude a montré un risque de méningiome associé à l’utilisation prolongée, continue et en cours
de la pilule progestative désogestrel 75 µg au-delà de cinq ans. Ce risque significatif restait très faible
(67 000 femmes utilisatrices pour un cas de méningiome opéré), par comparaison à celui observé pour
les six progestatifs déjà connus pour être à risque de méningiome. Ce risque concernait plus
particulièrement les femmes de plus de 45 ans et augmentait avec la durée d’utilisation du désogestrel.
Un risque était aussi observé en cas d’utilisation du désogestrel 75 dans les suites d’une utilisation d’un
autre progestatif à risque, notamment les acétates de nomégestrol et de chlormadinone. En revanche
les résultats concernant le lévonorgestrel oral 30 µg sont rassurants et en faveur de l’absence de risque
de méningiome. Des études confirmatoires à l’échelle d’autres pays apparaissent souhaitables.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 55 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
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Disponible sur: https://www.assurance-maladie.ameli.fr/etudes-et-donnees/par-
theme/pathologies/cartographie-assurance-maladie/methode-cartographie-pathologies-
depenses-assurance-maladie
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 65 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
ANNEXES
Annexe 1. Infographie disponible sur le site de l’ANSM : traitement par progestatif
et risque de méningiome : consignes de suivi par imagerie (18/12/2023) (43)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 66 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Extrait des recommandations ANSM le 18 décembre 2023 :
« En cas d’antécédent de méningiome ou de méningiome existant, la mise en place d’un traitement
par l’un des 5 progestatifs (acétate de cyprotérone, acétate de chlormadinone, acétate de
nomégestrol, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone) à risque de méningiome est contre-
indiquée.
Pour les autres progestatifs (seuls, en association dans un contraceptif ou un Traitement Hormonal
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 67 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Substitutif de la ménopause) il est recommandé de ne pas les utiliser.
Dans des situations exceptionnelles la prescription d’un traitement progestatif est possible après
évaluation en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), constituée de gynécologue et/ou
endocrinologue et neurochirurgien, sur la base du rapport bénéfice/risque individuel pour la patiente
et de l’existence ou non d’alternatives thérapeutiques.
– La prescription d’un nouveau progestatif en relai d’un traitement antérieur par acétate de
cyprotérone, acétate de chlormadinone, acétate de nomégestrol, médrogestone,
médroxyprogestérone ou promégestone n’exclut pas le risque de méningiome, sans que l’on
puisse actuellement le déterminer.
En cas d’utilisation supérieure à un an d’un de ces progestatifs et de changement de traitement
vers un progestatif à risque ou vers un progestatif avec un risque de méningiome non connu à
ce jour, une IRM cérébrale doit être réalisée à l’instauration du nouveau traitement
progestatif.
– En cas de changement de traitement pour un progestatif non associé à un risque de
méningiome (dispositif intra utérin – DIU – au lévonorgestrel, progestérone par voie orale,
vaginale ou cutanée, dydrogestérone) une IRM sera réalisée si des signes évocateurs d’un
méningiome apparaissent.
– Le traitement doit toujours être prescrit à la dose minimale efficace et pendant une durée
d’utilisation la plus courte possible.
– L’intérêt de poursuivre le traitement doit être réévalué chaque année, notamment aux
alentours de la ménopause, car le risque de méningiome augmente fortement avec l’âge.
– Une IRM cérébrale doit être réalisée en cas de signes évocateurs d’un méningiome. »
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 68 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 2. Attestation annuelle d’information concernant les prescriptions de
médrogestone et d’acétate de médroxyprogestérone (communication de l’ANSM le
28 juin 2024, mise en vigueur à partir du 1er juillet 2024)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 69 sur 86Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 70 sur 86
Abréviations : DG, désogestrel ; EE, éthinylestradiol ; LNG, lévonorgestrel
Figure 14. Ventes annuelles de lévonorgestrel et de désogestrel dans cinq pays européens entre 2018 et 2023, en nombre de comprimés. Source : Iqvia MID
LNG + EE biphasique DG seul DG+ EE LNG + EE triphasique LNG seul
FRANCE
ALLEMAGNE
ITALIE
ESPAGNE
ROYAUME-UNI
FRANCE
ALLEMAGNE
ITALIE
ESPAGNE
ROYAUME-UNI
FRANCE
ALLEMAGNE
ITALIE
ESPAGNE
ROYAUME-UNI
FRANCE
ALLEMAGNE
ESPAGNE
ROYAUME-UNI
FRANCE
ALLEMAGNE
ROYAUME-UNI
–
5
2023
Nombre d’Unités standard (Millions)
25
20
15
10
30
2022
2021
2020
2019
2018
Annexe 3. Ventes annuelles de lévonorgestrel et de désogestrel dans cinq pays européens entre 2018 et 2023
Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femmeContraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 4. Liste des actes en rapport avec une chirurgie d’exérèse et/ou de
décompression du méningiome
Libellé de l’acte Code
Localisation fine
CCAM
Etage antérieur de la base du crâne
Exérèse de tumeur de l’étage antérieur de la base du crâne, par craniotomie frontale unilatérale Exérèse de tumeur de l’étage antérieur de la base du crâne, par craniotomie frontale bilatérale Exérèse de tumeur de l’étage antérieur de la base du crâne, par craniotomie frontale bilatérale
et abord ethmoïdal
Exérèse de tumeur de la région optochiasmatique et/ou hypothalamique, par craniotomie ACFA001 ACFA015
ACFA026
ACFA022 Etage antérieure du
crâne à l’exclusion
de la zone
optochiasmatique
Zone
optochiasmatique
Etage moyen de la base du crâne
Exérèse de tumeur de l’étage moyen de la base du crâne, par craniotomie Exérèse de tumeur de la pointe du rocher, par abord translabyrinthique Exérèse de tumeur de la pointe du rocher sans déroutement du nerf facial, par abord
transpétreux
Exérèse de tumeur de la pointe du rocher, par abord suprapétreux Exérèse de tumeur de la pointe du rocher avec déroutement du nerf facial, par abord
transpétreux
Exérèse de tumeur du tiers interne de l’étage moyen de la base du crâne intéressant l’angle
sphénoorbitaire, par craniotomie
Exérèse de lésion de l’orbite, par abord latéral Exérèse de lésion de l’orbite, par abord conjonctivopalpébral Exérèse de lésion de l’orbite, par abord coronal Exérèse de lésion de la loge hypophysaire, par abord transsphénoïdal Exérèse de lésion de la loge hypophysaire, par craniotomie Exérèse de lésion de la loge hypophysaire, par vidéochirurgie transsphénoïdale ACFA011
ACFA003
ACFA006
ACFA009
ACFA029
Etage moyen du
crâne à l’exclusion
de l’angle sphéno-
orbitaire et de la
selle turcique
ACFA013 Tiers médial de
l’étage moyen du
BKFA001
BKFA002
BKFA003
KAFA001 KAFA002
crâne avec atteinte
de l’angle sphéno-
orbitaire
Selle turcique
KAFE900
Etage postérieur de la base du crâne
Exérèse de tumeur de l’angle pontocérébelleux et/ou du méat acoustique interne [conduit
auditif interne], par abord rétrolabyrinthique présigmoïdien
Exérèse de tumeur de l’angle pontocérébelleux et/ou du méat acoustique interne [conduit
auditif interne], par abord translabyrinthique
Exérèse de tumeur de l’angle pontocérébelleux et/ou du méat acoustique interne [conduit
auditif interne], par abord infraoccipital rétrosigmoïdien
Exérèse de tumeur de l’angle pontocérébelleux et/ou du méat acoustique interne [conduit
auditif interne], par abord suprapétreux
Exérèse de tumeur de l’angle pontocérébelleux et/ou du méat acoustique interne [conduit
auditif interne], par deux abords
Exérèse de tumeur de l’angle pontocérébelleux et/ou du méat acoustique interne [conduit
auditif interne], par abord transotique
Exérèse de tumeur de la tente du cervelet, par craniotomie soustentorielle Exérèse de tumeur extraparenchymateuse de la convexité du cervelet envahissant un sinus
veineux dural, par craniotomie
Exérèse de tumeur du clivus, par craniotomie Exérèse de tumeur du clivus, par abord transoral ou nasosphénoïdal Exérèse de tumeur du foramen jugulaire, par craniotomie Exérèse de tumeur du foramen magnum sans déroutement de l’artère vertébrale, par
craniotomie
Exérèse de tumeur de la région pétroclivale avec déroutement du nerf facial, par craniotomie Exérèse de tumeur de la région pétroclivale sans déroutement du nerf facial, par abord
transpétreux
Exérèse de tumeur de la région pétroclivale avec déroutement du nerf facial, par abord
transpétreux
ACFA005
ACFA007
ACFA010
ACFA012
Angle ponto-
cérébelleux et/ou
méat acoustique
interne
ACFA014
ACFA027
ACFA008 ACFA018
Convexité
cérébelleuse avec
ou sans invasion du
sinus veineux dural
ACFA004 Clivus
ACFA020
ACFA023 Foramen jugulaire
ACFA024 Foramen magnum
ACFA019
ACFA016 Région pétroclivale
ACFA025
Convexité
Exérèse de tumeur extraparenchymateuse de la convexité du cerveau envahissant un sinus
veineux dural, par craniotomie
Exérèse de tumeur extraparenchymateuse de la convexité du cerveau sans atteinte de sinus
veineux dural, par craniotomie
ACFA028 Avec atteinte du
sinus veineux dural
ACFA002 Sans atteinte du
sinus veineux dural
Faux et tente
Exérèse de tumeur de la tente du cervelet, par craniotomie soustentorielle Exérèse de tumeur de l’incisure de la tente, par craniotomie sustentorielle ABFA008 ABFA009 Tente du cervelet
Incisure Tentorielle
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 71 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Exérèse de tumeur de la faux du cerveau, par craniotomie ABFA010 Faux du cerveau
Autres localisations
Résection de tumeur du 3ème ventricule, par craniotomie ABFA002
Résection de tumeur du ventricule latéral, par craniotomie ABFA005
Résection de tumeur du 4ème ventricule, par craniotomie ABFA006
Résection de tumeur du 3ème ventricule, par vidéochirurgie intracrânienne ABFC001
Résection de tumeur du ventricule latéral, par vidéochirurgie intracrânienne ABFC002
Décompression du nerf optique, par craniotomie ADPA001
Décompression du nerf optique, par approche orbitaire ADPA020
Décompression du nerf optique, par approche transsinus (transethmoidal) ADPA023
Décompression du nerf infraorbital, par approche directe ADPA016
Décompression du nerf facial, par abord transmastoïdien ADPA008
Décompression du nerf facial, par abord suprapétreux ADPA011
Décompression du nerf facial, par abord transmastoïdien et par abord suprapétreux ADPA021
Abréviation : CCAM, classification commune des actes médicaux
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 72 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 5. Liste des codes ATC et CIP des progestatifs concernés
MEDICAMENTS CLASSE ATC CIP7 CIP13 CODE ATC
DESOGESTREL VIATRIS SANTE 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2166147 3400921661477 G03AC09
DESOGESTREL VIATRIS SANTE 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2166153 3400921661538 G03AC09
ANTIGONE 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2247414 3400922474144 G03AC09
ANTIGONE 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2247437 3400922474373 G03AC09
DESOGESTREL BIOGARAN 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2673648 3400926736484 G03AC09
DESOGESTREL BIOGARAN 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2673654 3400926736545 G03AC09
DESOPOP75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2680803 3400926808037 G03AC09
DESOPOP 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2680826 3400926808266 G03AC09
DESOGESTREL EG 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2695466 3400926954666 G03AC09
DESOGESTREL EG 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2695472 3400926954727 G03AC09
OPTIMIZETTE 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2740681 3400927406812 G03AC09
OPTIMIZETTE 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2740698 3400927406980 G03AC09
LACTINETTE 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 2742160 3400927421600 G03AC09
LACTINETTE 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 2742177 3400927421778 G03AC09
DESOGESTREL SANDOZ 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 3005559 3400930055595 G03AC09
DESOGESTREL SANDOZ 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 3005560 3400930055601 G03AC09
DESOGESTREL CRISTERS 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 3009353 3400930093535 G03AC09
ELFASETTE 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 3014546 3400930145463 G03AC09
ELFASETTE 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 3014547 3400930145470 G03AC09
DESOGESTREL ZENTIVA 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 4191244 3400941912443 G03AC09
DESOGESTREL ZENTIVA 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 4191267 3400941912672 G03AC09
DESOGESTREL MEDIPHA 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 4191801 3400941918018 G03AC09
DESOGESTREL MEDIPHA75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 4191818 3400941918186 G03AC09
CLAREAL 75 MCG CPR 28 DESOGESTREL 4191830 3400941918308 G03AC09
CLAREAL 75 MCG CPR 84 DESOGESTREL 4191847 3400941918476 G03AC09
LEVONORGESTREL +
LOVAPHARM 150/30 MCG CPR 21
OESTROGENE 2203339 3400922033396 G03AA07
LEVONORGESTREL +
LOVAPHARM 150/30 MCG CPR 63
ETHINYLESTRADIOL / LEVONORGESTREL TEVA
150/30 MCG CPR 21
ETHINYLESTRADIOL / LEVONORGESTREL TEVA
150/30 MCG CPR 63
OESTROGENE 2203345 3400922033457 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2240837 3400922408378 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2240843 3400922408439 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OPTIDRIL 150/30 MCG CPR 28
OESTROGENE 2675251 3400926752514 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OPTIDRIL 150/30 MCG CPR 84
OESTROGENE 2675268 3400926752682 G03AA07
LEVONORGESTREL +
MILEVONI 150/30 MCG CPR 21
OESTROGENE 2798232 3400927982323 G03AA07
LEVONORGESTREL +
MILEVONI 150/30 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL EG
150/30 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL EG
150/30 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN
PHARMA 150/30 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN
PHARMA 150/30 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA
150/30 MCG CPR 21
OESTROGENE 2798249 3400927982491 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2798255 3400927982552 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2798261 3400927982613 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2798373 3400927983733 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2798396 3400927983962 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2799929 3400927999291 G03AA07
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 73 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA
150/30 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ
150/30 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ
150/30 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL
BIOGARAN 150/30 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL
BIOGARAN 150/30 MCG CPR 63
MINIDRIL 150/30 MCG CPR 21
MINIDRIL 150/30 MCG CPR 63
ADEPAL 150/30 MCG CPR 21
ADEPAL 150/30 MCG CPR 63
LUDEAL 150/30 MCG CPR 21
LUDEAL 150/30 MCG CPR 63
PACILIA 150/30 MCG CPR 21
PACILIA 150/30 MCG CPR 63
QIADE 150/30 MCG CPR 21
QIADE 150/30 MCG CPR 63
OPTILOVA 100/20 MCG CPR 28
OPTILOVA 100/20 MCG CPR 84
EFFILEVO 100/20 MCG CPR 21
EFFILEVO 100/20 MCG CPR 63
EFFILEVO CONTINU 100/20 MCG CPR 28
EFFILEVO CONTINU 100/20 MCG CPR 84
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ
100/20 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ
100/20 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA
100/20 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA
100/20 MCG CPR 63
LOLISTREL 100/20 MCG CPR 21
LOLISTREL 100/20 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL EG
100/20 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL EG
100/20 MCG CPR 63
MILEVONI 100/20 MCG CPR 21
MILEVONI 100/20 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL
BIOGARAN 100/20 MCG CPR 21
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL
BIOGARAN 100/20 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL CRISTERS
100/20 MCG CPR 63
LEELOO CONTINU 100/20 MCG CPR 28
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2799935 3400927999352 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2802318 3400928023186 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2802324 3400928023247 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2802330 3400928023308 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2802347 3400928023476 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3182390 3400931823902 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3182409 3400931824091 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3184064 3400931840640 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3184087 3400931840879 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3567316 3400935673169 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3567322 3400935673220 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3918106 3400939181066 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3918112 3400939181127 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 4911336 3400949113361 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 4911342 3400949113422 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2217896 3400922178967 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2217904 3400922179049 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2692120 3400926921200 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2692137 3400926921378 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2692143 3400926921439 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2692166 3400926921668 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2771428 3400927714283 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2771434 3400927714344 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2773172 3400927731723 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2773189 3400927731891 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2783816 3400927838163 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2783822 3400927838224 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2783839 3400927838392 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2783845 3400927838453 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2789233 3400927892332 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 2789256 3400927892561 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3001753 3400930017531 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3001754 3400930017548 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3003332 3400930033326 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3006669 3400930066690 G03AA07
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 74 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
LEELOO CONTINU 100/20 MCG CPR 84
LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL
BIOGARAN CONTINU 100/20 MCG CPR 84
LOLISTREL CONTINU 100/20 MCG CPR 28
LOLISTREL CONTINU 100/20 MCG CPR 84
ASTERLUNA CONTINU 100/20 MCG CPR 28
ASTERLUNA CONTINU 100/20 MCG CPR 84
ASTERLUNA 100/20 MCG CPR 21
ASTERLUNA 100/20 MCG CPR 63
LEELOO 100/20 MCG CPR 21
LEELOO 100/20 MCG CPR 63
LOVAVULO 100/20 MCG CPR 21
LOVAVULO 100/20 MCG CPR 63
TRINORDIOL 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 21
TRINORDIOL 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 63
TRINORDIOL SUREMBALLE 50-75-125/30-40-30
MCG CPR 21
TRINORDIOL SUREMBALLE 50-75-125/30-40-30
MCG CPR 63
DAILY 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 21
DAILY 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 63
AMARANCE 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 63
EVANECIA 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 21
EVANECIA 50-75-125/30-40-30 MCG CPR 63
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3006671 3400930066713 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3006673 3400930066737 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3014056 3400930140567 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3014057 3400930140574 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3014914 3400930149140 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3014915 3400930149157 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3014916 3400930149164 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3014917 3400930149171 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3847926 3400938479263 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3847932 3400938479324 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3910234 3400939102344 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3910808 3400939108087 G03AA07
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3008105 3400930081051 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3008106 3400930081068 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3280709 3400932807093 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3280715 3400932807154 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3588413 3400935884138 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3588436 3400935884367 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3770000 3400937700009 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3899975 3400938999754 G03AB03
LEVONORGESTREL +
OESTROGENE 3899981 3400938999815 G03AB03
MICROVAL 30 MCG CPR 28 LEVONORGESTREL 3220067 3400932200672 G03AC03
MICROVAL 30 MCG CPR 64 LEVONORGESTREL 3220073 3400932200733 G03AC03
NEXPLANON IMP 68 MG ETONOGESTREL 3515443 3400935154439 G03AC08
COLPRONE 5MG CPR 20 MEDROGESTONE 3130861 3400931308614 G03DB03
SURGESTONE 0,125MG CPR 10 PROMEGESTONE 3249154 3400932491544 G03DB07
SURGESTONE 0,25MG CPR 10 PROMEGESTONE 3249183 3400932491834 G03DB07
SURGESTONE 0,5MG CPR 10 PROMEGESTONE 3313314 3400933133146 G03DB07
SURGESTONE 0,5MG CPR 12 PROMEGESTONE 3364286 3400933642860 G03DB07
DEPO PROVERA 150 MG SUSP INJ 1 MEDROXYPROGESTERONE 3238699 3400932386994 G03AC06
LUTENYL 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3266112 3400932661121 G03DB04
NOMEGESTROL VIATRIS 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3645370 3400936453708 G03DB04
LUTENYL 3,75MG CPR 14 NOMEGESTROL 3655724 3400936557246 G03DB04
NOMEGESTROL EG 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3817279 3400938172799 G03DB04
NOMEGESTROL BGA 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3817345 3400938173451 G03DB04
NOMEGESTROL TVC 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3828024 3400938280241 G03DB04
NOMEGESTROL RTP 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3832391 3400938323917 G03DB04
NOMEGESTROL ARW 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3869187 3400938691870 G03DB04
NOMEGESTROL ZEN 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3869253 3400938692532 G03DB04
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 75 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
NOMEGESTROL SDZ 5MG CPR 10 NOMEGESTROL 3901620 3400939016207 G03DB04
NOMEGESTROL +
NAEMIS CPR 24
OESTROGENE 3584622 3400935846228 G03FB12
LUTERAN 2 MG (ACETATE DE CHLORMADINONE)
CPR 10 CHLORMADINONE 3063314 3400930633144 G03DB06
LUTERAN 5MG CPR 10 CHLORMADINONE 3063320 3400930633205 G03DB06
LUTERAN 10MG CPR 12 CHLORMADINONE 3394330 3400933943301 G03DB06
CHLORMADINONE VIATRIS 5MG CPR 10 CHLORMADINONE 3632798 3400936327986 G03DB06
CHLORMADINONE QUALIMED 5MG CPR 10 CHLORMADINONE 3632858 3400936328587 G03DB06
CHLORMADINONE TVC 5MG CPR 10 CHLORMADINONE 3652631 3400936526310 G03DB06
CHLORMADINONE TVC 2MG CPR 10 CHLORMADINONE 3652602 3400936526020 G03DB06
CHLORMADINONE SANDOZ 2MG CPR 12 CHLORMADINONE 3652660 3400936526600 G03DB06
CHLORMADINONE SDZ 5MG CPR 10 CHLORMADINONE 3656014 3400936560147 G03DB06
CHLORMADINONE TVC 10MG CPR 12 CHLORMADINONE 3656184 3400936561847 G03DB06
CHLORMADINONE THERAMEX 10MG CPR 12 CHLORMADINONE 3664723 3400936647237 G03DB06
CHLORMADINONE VIATRIS 10MG CPR 12 CHLORMADINONE 3664746 3400936647466 G03DB06
CHLORMADINONE SDZ 10MG CPR 12 CHLORMADINONE 3664752 3400936647527 G03DB06
CHLORMADINONE THERAMEX 5 MG CPR 10 CHLORMADINONE 3666774 3400936667747 G03DB06
CHLORMADINONE MYLAN GENERIQUES 10MG
CPR 12 CHLORMADINONE 3735216 3400937352161 G03DB06
CHLORMADINONE MYLAN GENERIQUES 5 MG
CPR 10 CHLORMADINONE 3735222 3400937352222 G03DB06
ERAPYL 50MG CPR CYPROTERONE 2675920 3400926759209 G03HA01
ANDROCUR 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3235100 3400932351008 G03HA01
ANDROCUR 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3404175 3400934041754 G03HA01
CYPROTERONE MYL 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3409014 3400934090141 G03HA01
CYPROTERONE BGA 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3420168 3400934201684 G03HA01
CYPROTERONE BGA 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3423273 3400934232732 G03HA01
CYPROTERONE G GAM 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3621889 3400936218895 G03HA01
CYPROTERONE EG 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3626970 3400936269705 G03HA01
KALIALE 50 MG Gé CPR SEC 20 CYPROTERONE 3668158 3400936681583 G03HA01
CYPROTERONE MYL 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3693529 3400936935297 G03HA01
CYPROTERONE EG 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3694581 3400936945814 G03HA01
CYPROTERONE ZEN 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3746651 3400937466516 G03HA01
CYPROTERONE SDZ 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3750612 3400937506120 G03HA01
CYPROTERONE SDZ 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3766599 3400937665995 G03HA01
CYPROTERONE TVC 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3820525 3400938205251 G03HA01
CYPROTERONE TVC 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3820620 3400938206203 G03HA01
CYPROTERONE ARW 50MG CPR 20 CYPROTERONE 3884436 3400938844368 G03HA01
CYPROTERONE ARW 100MG CPR 60 CYPROTERONE 3884459 3400938844597 G03HA01
CYPROTERONE ZEN 100MG CPR 60 CYPROTERONE 4160752 3400941607523 G03HA01
Abréviations : ATC, Classification anatomique, thérapeutique et chimique ; CIP : Code Identifiant de Présentation
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 76 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 6. Schéma des localisations des méningiomes intracrâniens
Copyright LSU Health Sciences Center
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 77 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 7. Grades des méningiomes selon la classification OMS 2016 (132)
Grades OMS Intitulés Codes
morphologiques
Codes CIM-10
utilisés dans cette
étude pour identifier
les grades
Grade I – Bénin Méningothélial 9530/0
Fibreux (fibroblastique) 9531/0
Transitionnel (mixte) 9532/0
Psammomateux 9537/0
Angiomateux 9533/0
Microkystique 9534/0
Sécrétoire 9530/0
Lymphoplasmacyte-riche 9530/0
Grade II – Atypique Choroïde 9538/1
Cellules claires 9538/1
Atypique 9539/1
Garde II – Malin Papillaire 9538/3
Rhabdoïde 9538/3
Anaplasique 9530/3
D32
D42
C70
Abréviations : CIM, classification internationale des maladies ; OMS, organisation mondiale de la santé.
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 78 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 8. Description des femmes ayant eu des méningiomes opérés dans des
localisations différentes au cours d’un même séjour
Tableau 14. Descriptions des caractéristiques des cas en fonction du caractère unique ou mutiple du(des) méningiome(s)
opéré(s)
Méningiomes multiples Méningiome unique
N= 363 N= 8 028
Age moyen (écart-type) 57,6 (12,8) 59,8 (12,9)
Age médian (Q1-Q3) 58,0 (48,0-68,0) 60,0 (50,0-70,0)
Classes d’âges
≤19 1 (0,3) 17 (0,2)
20-34 9 (2,5) 164 (2,0)
35-44 41 (11,3) 819 (10,2)
45-54 109 (30,0) 1905 (23,7)
55-64 79 (21,8) 1997 (24,9)
65-74 90 (24,8) 2027 (25,2)
75-84 33 (9,1) 1012 (12,6)
≥85 1 (0,3) 87 (1,1)
Region géographique
Ile-de-france 67 (18,5) 1465 (18,2)
Nord-ouest 62 (17,1) 1600 (19,9)
Nord-Est 37 (10,2) 1567 (19,5)
Sud-ouest 39 (10,7) 1148 (14,3)
Sud-est 152 (41,9) 2040 (25,4)
DROM 6 (1,7) 208 (2,6)
Indice de défavorisation sociale
1 (plus favorisés) 86 (23,7) 1636 (20,4)
2 72 (19,8) 1625 (20,2)
3 83 (22,9) 1546 (19,3)
4 68 (18,7) 1514 (18,9)
5 (plus défavorisés) 43 (11,8) 1387 (17,3)
Manquantes 11 (3,0) 320 (4,0)
Année de chirurgie du méningiome
2020 77 (21,2) 1766 (22,0)
2021 98 (27,0) 2083 (25,9)
2022 113 (31,1) 2073 (25,8)
2023 75 (20,7) 2106 (26,2)
Localisation du méningiome
Étage antérieur 156 (42,9) 1736 (21,6)
Étage moyen 177 (48,7) 1434 (17,9)
Étage postérieur 63 (17,3) 1013 (12,6)
Convexité 88 (24,2) 3045 (37,9)
Faux du cerveau et tente du cervelet 67 (18,4) 728 (9,1)
Autres 88 (24,2) 72 (0,9)
Grade du méningiome
Bénin 337 (92,8) 7201 (89,7)
Atypique 22 (6,1) 627 (7,8)
Malin 4 (1,1) 200 (2,5)
Abréviations : Q, quantiles
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 79 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 9. Associations entre l’exposition au désogestrel et au lévonorgestrel et le
risque de méningiome opéré, avec l’ensemble des modalités utilisées
Tableau 15. Risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’exposition au désogestrel ou lévonorgestrel et/ou à
l’exposition dans les six ans aux progestatifs connus à risque de méningiomes
Progestatifs Cas Témoins OR (IC95%)
N = 8 391 N = 83 910
Désogestrel (75µG)
Exposition en cours Exposition courte Exposition prolongée ≥ 2 ans Exposition prolongée 2 ans Exposition prolongée 3 ans Exposition prolongée 4 ans Exposition prolongée 5 ans Exposition prolongée ≥ 6 ans Exposition prolongée 6 ans Exposition prolongée 7 ans Exposition prolongée ≥ 8 ans MDGT et/ou PMGT et/ou MEDROXYPGT et/ou NOMAC et/ou CMA et/ou CPA* 287 (3,42) 2769 (3,29) 1,25 (1,10-1,42)
57 (0,67) 665 (0,79) 1,02 (0,77-1,34)
230 (2,74) 2104 (2,50) 1,32 (1,14-1,53)
24 (0,28) 424 (0,50) 0,67 (0,44-1,01)
31 (0,36) 307 (0,36) 1,23 (0,85-1,78)
30 (0,35) 264 (0,31) 1,36 (0,93-1,99)
30 (0,35) 287 (0,34) 1,28 (0,88-1,88)
115 (1,37) 822 (0,97) 1,70 (1,39-2,08)
33 (0,39) 330 (0,39) 1,22 (0,85-1,76)
38 (0,45) 242 (0,28) 1,93 (1,36-2,73)
44 (0,52) 250 (0,29) 2,09 (1,51-2,90)
1037 (12,35) 4398 (5,24) 2,86 (2,65-3,09)
Levonorgestrel (30 µG)
Exposition en cours 1,44 (0,87-2,40)
Exposition courte N/A
17 (0,20) 140 (0,16) 5 (0,05) 35 (0,04) Exposition prolongée 2 ans et plus 12 (0,14) 105 (0,12) 1,37 (0,75-2,50)
Exposition prolongée 2 ans 0 (0,0) 14 (0,01) N/A
Exposition prolongée 3 ans 3 (0,03) 10 (0,01) N/A
Exposition prolongée 4 ans 0 (0) 9 (0,01) N/A
Exposition prolongée 5 ans 1 (0,01) 2 (0,0) N/A
Exposition prolongée 6 ans et plus 8 (0,09) 70 (0,08) 1,40 (0,67-2,91)
Exposition prolongée 6 ans 1 (0,01) 9 (0,01) N/A
Exposition prolongée 7 ans 1 (0,01) 5 (0,0) N/A
Exposition prolongée 8 ans et plus 6 (0,07) 56 (0,06) 1,29 (0,55-3,01)
MDGT et/ou PMGT et/ou MEDROXYPGT et/ou NOMAC et/ou CMA et/ou CPA* 1037 (12,35) 4398 (5,24) 2,82 (2,61-3,04)
Levonorgestrel combiné (50150 µg, avec l’éthinylestradiol)
Exposition en cours 157 (1,87) 1933 (2,30) 0,92 (0,77-1,09)
Exposition courte 14 (0,16) 332 (0,39) 0,47 (0,27-0,81)
Exposition prolongée 2 ans et plus Exposition prolongée 2 ans Exposition prolongée 3 ans Exposition prolongée 4ans Exposition prolongée 5 ans Exposition prolongée 6 ans et plus Exposition prolongée 6 ans Exposition prolongée 7 ans Exposition prolongée 8 ans et plus 143 (1,70) 1601 (1,90) 1,01 (0,85-1,22)
15 (0,17) 202 (0,24) 0,82 (0,48-1,40)
14 (0,16) 135 (0,16) 1,16 (0,67-2,03)
14 (0,16) 147 (0,17) 1,11 (0,63-1,93)
8 (0,09) 91 (0,10) 1,04 (0,50-2,15)
92 (1,09) 1026 (1,22) 1,04 (0,83-1,29)
7 (0,08) 97 (0,11) 0,81 (0,37-1,76)
7 (0,08) 110 (0,13) 0,73 (0,34-1,58)
78 (0,92) 819 (0,97) 1,11 (0,87-1,40)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 80 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
MDGT et/ou PMGT et/ou MEDROXYPGT et/ou NOMAC et/ou CMA et/ou CPA* 1037 (12,35) 4398 (5,24) 2,80 (2,59-3,03)
Abréviations : IC 95, intervalle de confiance à 95% ; OR, odds ratio ; CMA, acétate de chlormadinone ; CPA, acétate de cyprotérone ; MDGT,
médrogestone ; MEDROXYPGT, médroxyprogestérone ; NOMAC, acétate de nomégestrol ; PMGT, promégestone
*dans les 6 ans avant la date index
Exposition isolée récente: au moins une délivrance dans l’année avant la date index et absence d’exposition à acétate de chlormadinone, de
nomégestrol et de cyprotérone, de médrogestone, de promégestone et d’acétate de médroxyprogestérone dans les 6 ans avant la date index
Exposition courte : exposition isolée récente, sans délivrance dans la 2ème année avant la date index (utilisation dans l’année avant la date
index et pas d’utilisation dans la 2ème année avant la date index)
Exposition prolongée : exposition isolée récente, avec au moins une délivrance dans la 2ème année avant la date index (utilisation dans
l’année avant la date index et dans la 2ème année avant la date index)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 81 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Annexe 10. Description des 105 femmes cas de méningiomes exposées au
désogestrel 75 µg dans l’année avant la date index et à l’un des 6 progestatifs à risque
dans les 6 ans avant la date index
Tableau 16. Progestatif à risque délivré dans les 6 ans avant la date index chez les femmes exposées au désogestrel (N =
105)
N (%)
Acétate de nomégestrol 47 (44,8)
Acétate de chlormadinone 44 (41,9)
Médrogestone 6 (5,7)
Acétate de cyprotérone 5 (4,8)
Promégestone 3 (2,9)
Note : Les personnes peuvent être exposées à plusieurs progestatifs, seul le dernier remboursement est pris en compte
Tableau 17. Différents schémas d’exposition aux progestatifs à risque avant l’exposition au désogestrel et dans les 6 ans
avant la date index (N = 105)
N (%)
Acétate de nomégestrol (seul) 28 (26,7)
Acétates de Nomégestrol et Chlormadinone 26 (24,8)
Acétate de chlormadinone 21 (20,0)
Promégestone-Chlormadinone 6 (5,7)
Acétate de cyprotérone (seul) 4 (3,8)
Promégestone-Nomégestrol-Chlormadinone 4 (3,8)
Chlormadinone-Cyprotérone 1 (0,9)
Nomégestrol-Chlormadinone- Cyprotérone 3 (2,9)
Nomégestrol- Cyprotérone 1 (0,9)
Promégestone-Nomégestrol 2 (1,9)
Promégestone-Nomégestrol- Chlormadinone- Cyprotérone 2 (1,9)
Médrogestone-Cyprotérone 2 (1,9)
Promégestone (seule) 1 (0,9)
Médrogestone (seule) 1 (0,9)
Médrogestone-Chlormadinone 1 (0,9)
Médrogestone-Nomégestrol 1 (0,9)
Médrogestone- Promégestone- Chlormadinone- Cyprotérone 1 (0,9)
Rapport EPI-PHARE 19 décembre 2024 Page 82 sur 86Contraception orale progestative et risque de méningiome chez la femme
Tableau 18. Délai entre la délivrance d’un des 6 progestatifs à risque et la date index (N = 105)
N (%)
< 1 an
42 (40,0)
– < 3mois
– 9 (8,6
– 3-6 mois
– 11 (10,5)
– 6-9 mois
– 11 (10,5)
– 9-12 mois
– 11 (10,5)
1-2 ans 27 (25,7)
2-3 ans 14 (13,3)
3-4 ans 8 (7,6)
4-5 ans 7 (5,7)
≥ 5 ans 6 (5,7)
Tableau 19. Délai entre la délivrance d’un des 6 progestatifs à risque de méningiome et la délivrance du désogestrel
(N=105)
N (%)
< 1 an
53 (50,5)
– < 3mois
– 22 (21,0)
– 3-6 mois
– 12 (11,4)
– 6-9 mois
– 11 (10,5)
– 9-12 mois
– 8 (7,6)
1-2 ans 19 (18,1)
2-3 ans 14 (13,3)
3-4 ans 8 (7,6)
4-5 ans 7 (5,7)
≥ 5 ans 4 (3,8)
Tableau 20. Dose cumulée de progestatif à risque reçue avant le désogestrel (N = 105)
Médrogestone
N= 6
Promégestone
N= 16
Acétate de
nomégestrol
N = 67
Acétate de
chlormadinone
N = 65
Acétate de
cyprotérone
N = 14
Dose cumulée moyenne
2,0 (1,5) 0,1 (0,3) 6,7 (6,8) 13,2 (13,1) 47,0 (48,0)
(ET) (g)
Dose cumulée médiane
(Q1-Q3) (g)
1,6 (1,0-2,7) 0,05 (0,02-0,2) 3,2 (0,8-12,2) 7,2 (1,1-24,2) 32,0 (7,0-72,0)
Remarques 28 ont eu
31 ont eu
5 ont eu
dose > 6 g
dose > 8 g
dose > 60 g
Abréviations : ET, écart-type ; g, grammes ; Q, quantile
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Tableau 21. Risque de méningiome intracrânien associé à l’exposition en cours au désogestrel 75 µg, en fonction de
l’antécédent ou non d’endométriose (N = 105)
Antécédent d’endométriose Cas Témoins OR (IC95%) N= 223 N= 1 288 Pas d’antécédent d’endométriose
Cas Témoins OR (IC95%)
N = 8 168 N = 82 622
Désogestrel (75µG)
Exposition en cours 9 (4,0) 23 (1,8) 4,63 (0,90-23,64) 96 (1,2) 363 (0,4) 2,76 (2,20-3,84)
Abréviations : IC 95, intervalle de confiance à 95% ; OR, odds ratio
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Annexe 11. Antécédents de radiothérapie, d’endométriose et de maladie
cardiovasculaires, et gestité chez les cas et les témoins
Tableau 22. Antécédents médicaux et gestité des cas et des témoins (N = 92 301)
Cas Témoins Ensemble
N= 8 391 N= 83 910 N= 92 301
Antécédent de radiothérapie* 562 (6,7) 3 710 (4,4) 4 272 (4,6)
Endométriose** 223 (2,7) 1 288 (1,5) 1 511 (1,6)
Au moins une grossesse >22SA*** 1375 (16,4) 14 268 (17,0) 15 643 (16,9)
Nombre de grossesses >22SA
– 1 786 (9,37) 8 040 (9,58) 8 826 (9.56)
– 2 473 (5,64) 4 778 (5,69) 5 251 (5.69)
– 3 92 (1,10) 1 193 (1,42) 1 285 (1.39)
– 4 19 (0,23) 214 (0,26) 233 (0.25)
– ≥ 5 5 (0,05) 43 (0,05) 48 (0.05)
Au moins une grossesse ≤22SA*** 481 (5,7) 5 460 (6,5) 5941 (6,4)
Nombre de grossesses ≤22SA
– 1 367 (4,37) 4 234 (5,05) 4 601(4.98)
– 2 80 (0,95) 869 (1,04) 949 (1.03)
– 3 22 (0,26) 239 (0,28) 261 (0.28)
– 4 7 (0,08) 65 (0,08) 72 (0.08)
– ≥ 5 5 (0,05) 53 (0,06) 58 (0.06)
Au moins une IVG*** 308 (3,7) 3 461 (4,1) 3769 (4,1)
Nombre d’IVG
– 1 235 (2,80) 2 783 (3,32) 3 018 (3.27)
– 2 50 (0,60) 475 (0,57) 525 (0.57)
– 3 15 (0,18) 136 (0,16) 151 (0.16)
– 4 5 (0,06) 30 (0,04) 35 (0.04)
– ≥ 5 3 (0,03) 37 (0,04) 40 (0.04)
Maladie(s) cardiovasculaire(s)**** 3 671 (43,8) 29 723 (35,4) 6 552 (7,1)
33 409 (36,2)
640 (7,6) 5 912 (7,1) – AVC 641 (7,6) 1 288 (1,5) 1 929 (2,1)
– Coronaropathie (aiguë ou chronique) 220 (2,6) 2 045 (2,4) 2 265 (2,5)
– Embolie pulmonaire 57 (0,7) 281 (0,3) 338 (0,4)
– HTA 2 856 (34,0) 25 622 (30,5) 28 478 (30,9)
– Artériopathie oblitérante des membres inférieurs 53 (0,6) 649 (0,8) 702 (0,8)
– Diabète 796 (9,5) 7 354 (8,8) 8 150 (8,8)
– Obésité 587 (7,0) 3 898 (4,7) 4 485 (4,9)
– Tabac *Acte de radiothérapie ou diagnostic hospitalier de radiothérapie entre 2006 et 3 mois avant la date index
**Diagnostic lors d’une hospitalisation ou en affection longue durée, dans les cinq dernières années avant la date index
***Recherche jusqu’en 2006
****Dans les cinq dernières années, selon la cartographie de la Cnam (133)
Abréviations : AVC, accident vasculaire cérébral ; HTA, Hypertension artérielle ; IVG, interruption volontaire de grossesse ; SA, semaine
d’aménorrhée
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Tableau 23. Risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’exposition au désogestrel 75 µg dans des sous-groupes
sans antécédents médicaux
Cas Témoins OR (IC95%)
N (%) N (%)
Sous-groupe sans antécédent de radiothérapie
Exposition en cours 278 (3,3) 2 755 (3,3) 1,24 (1,08-1,42)
Sous-groupe sans endométriose
Exposition en cours 281 (3,9) 2 734 (3,5) 1,25 (1,09-1,43)
Sous-groupe sans antécédent cardiovasculaire (total)
Exposition en cours 201 (5,0) 2 274 (4,5) 1,18 (1,01-1,38)
Dont :
Sous-groupe sans antécédent d’AVC
Exposition en cours 277 (4,1) 2 754 (3,5) 1,27 (1,12-1,45)
Sous-groupe sans antécédent de coronaropathie
Exposition en cours 284 (4,0) 2 761 (3,6) 1,23 (1,08-1,40)
Sous-groupe sans HTA
Exposition en cours 226 (4,7) 2 419 (4,4) 1,13 (0,98-1,31)
Sous-groupe sans diabète
Exposition en cours 274 (4,1) 2 691 (3,7) 1,22 (1,07-1,40)
Sous-groupe sans obésité
Exposition en cours 273 (4,0) 2 638 (3,5) 1,28 (1,11-1,46)
Sous-groupe sans tabac
Exposition en cours 256 (3,8) 2 509 (3,4) 1,25 (1,09-1,44)
Abréviations : IC 95, intervalle de confiance à 95% ; OR, odds ratio
*dans les 6 ans avant la date index
Exposition en cours : au moins une délivrance dans l’année avant la date index et absence d’exposition à acétate de chlormadinone, de
nomégestrol et de cyprotérone, de médrogestone, de promégestone et d’acétate de médroxyprogestérone dans les 6 ans avant la date index
Tableau 24. Risque de méningiome intracrânien opéré associé à l’exposition au désogestrel 75 µg dans un modèle ajusté
sur la prise d’antihypertenseurs et de diagnostic de diabète et/ou d’obésité
Cas Témoins OR (IC95%)
N (%) N (%)
Désogestrel (75µG) 287 (3,4) 27 69 (3,3) 1,23 (1,08-1,40)
Traitement antihypertenseur 2 574 (30,7) 24 806 (29,6) 1,12 (1,06-1,19)
Antécédent de diabète et/ou obésité 553 (6,6) 5531 (6,7) 1,16 (1,08-1,25)
Abréviations : IC 95, intervalle de confiance à 95% ; OR, odds ratio
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