L’acné chez la femme

Définition

L’acné (du genre féminin, sans e à la fin) est une affection dermatologique extrêmement fréquente puisqu’elle atteint plus de 80% des adolescents. Elle commence aux alentours de la puberté, souvent elle en est même le premier signe, car c’est une affection hormono-dépendante sous le contrôle des hormones mâles (androgènes). Chez les sujets de sexe féminin les androgènes  sont sécrétés par les ovaires et les surrénales.

Formes cliniques

On distingue :

-L’acné dite rétentionnelle

Les lésions rétentionnelles correspondent à des follicules pilo-sébacés distendus : comédon ouvert (ou encore point noir), comédon fermé ou microkyste. Les manifestations classiques de l’acné dite rétentionnelle, sont la présence de points noirs et de microkystes (boutons blancs ou «papules»). 

-l’acné inflammatoire

Les lésions inflammatoires peuvent être superficielles, il s’agit de papules et pustules, et profondes ;  on parle alors de nodules. Elle se signale par la présence boutons rouges, et inflammatoires, principalement sur le visage. 

-L’acné rétentionnelle et inflammatoire

Ce type d’acné coriace aux traitements classiques associe boutons rouges, boutons blancs et points noirs.

Evolution

Il est classique de dire que l’acné  disparaisse avant l’âge de 20 ans mais ce n’est pas toujours la règle. En fait son évolution est imprévisible, influencée en grande partie par l’existence ou non d’antécédents familiaux dans les deux sexes, et l’association ou non de signes de virilisation (hyperpilosité, chute de cheveux, troubles du cycle menstruel).
Toutes les variations hormonales peuvent avoir une influence sur l’acné chez les filles qu’il s’agisse du cycle menstruel (poussées avant les règles), de la prise ou de l’arrêt d’une pilule contraceptive selon les cas, la grossesse, l’accouchement, la ménopause, et a fortiori un mauvais fonctionnement des ovaires… C’est dire que les femmes qui ont acquis génétiquement cette sensibilité aux androgènes  (rôle de la 5-alpha réductase ) risquent d’être ennuyées toute leur vie.

Causes et mécanismes de l’acné

1-Le rôle du follicule pilosébacé

L’acné est due à une hyperactivité des follicules pilosébacés soumis à une action excessive des androgènes.

Le follicule pilo-sébacé est une unité constituée par le poil et la glande sébacée. Là  se situe le point de départ de l‘acné, car il contient des récepteurs aux androgènes (hormones mâles). Dans la majorité des cas cette sensibilité aux androgènes est héritée génétiquement ce qui explique qu’il y ait des « familles d’acné ». mais ce n’est pas toujours le cas car d’autres facteurs pas toujours bien définis, interviennent : extrinsèques comme l’environnement (pollution, stress, soleil, tabac…) ou intrinsèques comme un dysfonctionnement hormonal chez les filles…

2-Le rôle des androgènes

Il existe plusieurs types d’androgènes circulants dans le sang, par ordre décroissant de concentration plasmatique: DHA, delta-4-androsténedione, testostérone, dihydrotestostérone (DHT). En particulier au niveau de la peau, seule la DHT est active sur les follicules pilosébacés, les autres devant être considérées comme des pro-hormones.  Donc, au niveau de la peau, les androgènes circulants (DHA, delta-4-androsténedione, testostérone) doivent être transformés en DHT qui est la seule hormone active. Cette transformation est réalisée par une enzyme spéciale : la 5-alpha réductase.

En revanche, dans d’autres organes cibles, cutanés en particulier, des androgènes faibles comme la DHA peuvent avoir un effet hormonal important du fait de son taux circulant élevé et de son métabolisme in situ conduisant par action des pro hormones (DHA, D4 androsténedione, testostérone) à l’hormone active, la DHT. La glande sébacée semble posséder ces activités enzymatiques à des niveaux élevés.

3-On entrevoit ainsi plusieurs types de mécanismes conduisant à l’acné :

-Soit une hyperactivité de la 5-alpha réductase, comme cela se produit au moment de la puberté ou dans les acnés familiales.

-Soit une hyperproduction d’androgènes, et chez la femme les sources d’androgènes sont :         

 -Les ovaires qui produisent normalement une certaine quantité d’androgènes et anormalement en cas d’ovaires micropolykystiques ou de tumeurs ovariennes secrétantes (rares).

-Les glandes surrénales (blocs surrénaliens, maladie de Cushing)

-Ou certaines prises médicamenteuses dont la plus fréquente est la pilule contraceptive dont le composant progestatif  a une action plus ou moins androgénique (à l’exception de la pilule Diane). Chez certaines patientes peut aussi s’observer un effet androgénique (et donc acnéique) avec les stérilets à la progestérone. Mais il faut citer aussi : les stéroïdes anabolisants.

4-facteurs aggravants

Ces facteurs sont bien connus : le stress,  le tabagism, le bronzage et l’exposition à un milieu chaud et humide, certains polluants notamment chlorés et l’alimentation : les aliments à indice glycémique élevé, le lait écrémé aggravent l’acné, par contre, chocolat et charcuterie et aliments riches en lipides n’entraîneraient pas d’acné.

Bilan biologique

En général, aucun bilan n’est nécessaire pour une acné isolée avec peau grasse.

Si une tendance à l’hyperpilosité ou un hirsutisme sont observés on peut faire un dosage des androgènes . Il comporte : testostérone, delta-4 androstène dione, sulfate de DHA. En général seule la delta-4 androstène dione va être légèrement élevée. Ce bilan sert surtout à éliminer une cause tumorale qui montrerait une forte élévation de la testostérone.

En cas d’hirsutisme, Un bloc surrénalien par déficit en 21-hydroxylase  peut également être mis en évidence par l’élévation du dosage de la 17-alpha-hydroxyprogestérone.

Enfin , en cas d’ovaires micropolykystiques, on aura, outre l’aspect typique des ovaires en échographie, une inversion du rapport FSH/LH.

Traitement

Les diverses Méthodes

les traitements locaux

Dans le cas d’une acné très légère, un traitement local, en gel ou en pommade, suffira :  gel ou lotion pour nettoyer la peau + traitement anti-acnéique local + crème hydratante pour compenser les effets desséchants du traitement. Deux molécules au choix: le peroxyde de benzoyle ou les rétinoïdes (trétinoïne ou adapalène). Il est possible de cumuler les deux si l’amélioration à 3 mois n’est pas satisfaisante.

Les antibiotiques

Bien que l’acné ne soit pas une maladie infectieuse, beaucoup prescrivent des antibiotiques de la famille des cyclines dans le traitement de l’acné inflammatoire. La durée du traitement est limitée à trois mois en continu. Les cyclines sont contre-indiquées en association avec les antiacnéiques oraux contenant de l’isotrétinoïne et pendant la grossesse. Elles peuvent provoquer des réactions de photosensibilisation (sensibilité anormale de la peau lors d’exposition aux rayons du soleil). L’utilisation d’un écran solaire adapté est indispensable cas d’exposition au soleil pendant le traitement.

Depuis juin 2012, les médicaments contenant de la minocycline ne sont plus recommandés dans le traitement de l’acné, car ils exposent à des réactions allergiques cutanées parfois graves (éruption cutanée étendue avec fièvre et présence de ganglions enflés).

Un antibiotique de la famille des macrolides, l’érythromycine, peut également être utilisé dans le traitement de l’acné inflammatoire en cas de contre-indication à l’utilisation des cyclines.

L’isotrétinoïde

L’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A qui bloque la production de sébum et possède une action anti-inflammatoire sur les follicules pileux. Elle est prescrite pour soigner les formes sévères d’acné, mais également les formes étendues ou prolongées d’acné modérée après échec des traitements usuels bien menés (c’est-à-dire suivis de manière scrupuleuse pendant au moins trois mois). L’isotrétinoïne a d’abord été commercialisée sous le nom de Roacutane®. Actuellement, seuls ses génériques sont encore commercialisés.

Les principaux effets indésirables de l’isotrétinoïne sont :

– Une aggravation transitoire de l’acné en début de traitement (appelée « acné fulminans »), 

-Une sécheresse de la peau. 

-En raison de graves malformations du fœtus en cas de prise pendant la grossesse, la prescription d’isotrétinoïne chez les femmes en âge de procréer est soumise à des règles très strictes : un accord de soin et de contraception doit être signé par la patiente. Elle s’engage à utiliser au moins une méthode de contraception efficace (par exemple pilule, préservatif, ou stérilet et spermicide) au moins un mois avant de débuter le traitement. La contraception doit impérativement être poursuivie pendant toute la durée du traitement et se prolonger un mois après l’arrêt de l’isotrétinoïne. La patiente reçoit un carnet-patiente qui doit être présenté à chaque consultation et au pharmacien pour obtenir le médicament.

-Prafois signes de dépression.  Récemment, une étude a mis en évidence un risque plus élevé de tentative de suicide chez les personnes recevant un traitement par isotrétinoïne dans le cadre d’une acné sévère.
En France, les autorités de santé recommandent aux médecins qui prescrivent de l’isotrétinoïne de porter une attention toute particulière aux patients présentant un antécédent de dépression et, chez tous les patients, de surveiller l’apparition d’éventuels signes de dépression, même après la fin de leur traitement.

Les pilules contraceptives (à l’exception de Diane 35® et de ses génériques)

Les pilules contraceptives peuvent avoir des effets variables  d’une femme à l’autre sur l’acné.

-Elles ont un effet favorable dans la mesure où elles bloquent les secrétions hormonales ovariennes  et donc les secrétions d’androgènes. D’autre part l’estrogène qu’elles contiennent a un certain effet anti-androgénique.

-Elles ont un effet défavorable dans la mesure où elles ne bloquent pas l’activité de la 5-alpha réductase et où tous les progestatifs  contenus dans les pilules ont un effet de type androgénique. Cet effet est  certes plus ou moins puissant selon les types de progestatifs, mais il existe, contrairement aux dires de  la publicité des laboratoires pharmaceutiques à ce sujet. Dans tous les cas, aucun de ces progestatifs n’a d’effet anti-androgénique (on verra plus loin l’exception de l’acétate de Cyprotérone.

Donc l’effet final va un peu dépendre de l’importance de l’acné et de son mécanisme. Il peut être favorable dans le cas d’ovaires micropolykystiques par exemple , comme il peut être sans effet ou aggravant sur l’acné en cas d’hyperfonctionnement  de la 5-alpha réductase.

La pilule de Diane 35® et  ses génériques

Comme toutes les pilules, la pilule Diane® contient un estrogène et un progestatif. Cette pilule a un effet anti-acnéique car son progestatif est l’acétate de cyprotérone qui est un puissant anti-androgène et qui agit en bloquant la 5-alpha réductase. Notons que cet effet anti-androgénique s’additionne à l’effet anti-androgénique de l’estrogène (etinylestradiol).

Alors comment se fait-il que Diane® (et ses génériques) n’améliore pas toujours l’acné ? C’est parce que le produit qui est actif qu’elle contient, l’acétate de cyprotérone, est trop peu dosé dans cette pilule. Rappelons que sa formule est : Ethinylestradiol 0,035mg + Acétate de Cyprotérone 2mg. Cela veut dire que Diane® va améliorer les acnés légers ou modérés mais paraitra inefficace sur des acnés sévères. En réalité elle n’est pas inefficace mais simplement insuffisamment dosée en progestatif.

L’association éthinylestradiol-cyprotérone (Diane 35® et génériques) a longtemps été autorisée comme traitement de l’acné chez la femme. En raison d’un effet contraceptif, elle était utilisée comme pilule, sans avoir d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour cette indication.  En 2013, à la suite d’une polémique sur certaines pilules dites de 3ème génération, l’Agence française du médicament a suspendu l’autorisation de mise sur le marché de Diane 35® et de ses génériques. Tout cela sans fondement scientifique sérieux puisque cette suspension n’a concerné que la France, tous les autres pays continuant la prescription de Diane®.  Cette décision s’expliquait peut-être en partie pour limiter l’utilisation non officielle comme pilule de ces médicaments. Ces médicaments ont été recommercialisés en France depuis janvier 2014, avec (enfin) la caractéristique de contraceptif,  et réservés au traitement de l’acné. 

Les anti-androègenes

L’acétate de cyprotérone (Androcur®)

L’acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse antiandrogène et antigonadotrope. Dérivé de la 17-alpha-hydroxyprogestérone, il possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifique antiandrogénique s’exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5-alpha-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.

Chez la femme, l’action progestative s’exerce au niveau des récepteurs mammaires et endométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire de l’endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativement puissante (une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours par cycle inhibe l’ovulation) mais cet effet contraceptif, bien qu’indiscutable,  n’a pas d’AMM.

Les traitements hormonaux des auteurs de violences sexuelles ont été introduit suite à la constatation de l’efficacité de la castration chirurgicale des délinquants sexuels. L’acétate de cyprotérone (Androcur ®) a ainsi été d’abord  utilisé dans cette indication dès fin des années 60. 

L’Androcur ® existe en France  sous deux formes :

-ANDROCUR 50 mg : comprimé sécable (blanc) ; boîte de 20

Sur ordonnance (Liste I) – Remboursable à 65 % – Prix : 9,25 €.

-ANDROCUR 100 mg : comprimé sécable (blanc) ; boîte de 60

Sur ordonnance (Liste I) – Remboursable à 100 % – Prix : 80,19 €.
Il possède d’autres indications comme le cancer de la prostate chez l’homme, mais dans le cadre de l’acné, on remarquera qu’un comprimé d’Androcur® à 50mg est 25 fois plus dosé qu’un comprimé de pilule Diane®. Cela explique  sa remarquable efficacité sur l’acné et que l’on peut l’obtenir avec seulement ½ comprimé par jour (soit 12,5 fois plus que Diane®) voire même 1/2 comprimé un jour sur deux ce qui équivaut à 1/4 de comprimé par jour, soit 12,5mg/jour même si le fractionnement en deux d’un demi comprimé ne donne pas deux parts parfaitement équivelentes.  Cela n’est pas très important dand la mesure où l’acétate de cyprotérone  agit avc un certai effet retard qui «lisse» ces petites variations. On peut d’ailleurs regretter que l’Androcur 10mg qui est disponible dans certains pays n’existe pas en France !

D’autres anti-androgènes existent

mais ont des indications plus marginales car moins spectaculaires: Spironolactone,Flutamide, Progestérone naturelle, Cimétidine, oestrogènes, Finastéride, Kétoconazole.

Comment traiter ?

L’acné s’améliore plus vite si on associe au traitement prescrit par son médecin une bonne hygiène de vie sur le plan alimentaire . Le soleil, le tabac et le stress sont à éviter. 

On l’a dit, dans le cas d’une acné très légère, un traitement local, en gel ou en pommade, peut suffire.

Mais chez la femme et en particulier les jeunes filles, la question de la contraception orale doit se poser et même être recommandée en cas d’acné.  La prise d’antibiotiques en continu n’est pas  sans inconvénient et il faut noter que la prescription de Roacutane®, outre les risques qu’elle comporte,  doit s’accompagner d’une contraception, donc la pilule le plus souvent. Il est donc à la fois plus logique et plus efficace de prescrire directement un traitement de type hormonal à base d’acétate de cyprotérone. Notons que ce dernier agissant en bloquant l’action des androgènes au niveau de la peau est efficace quelle que soit l’origine de l’acné (hyperproduction d’androgènes, ou emballement de la 5-alpha réductase).

L’Androcur® seul est efficace et est contraceptif. Toutefois il n’a pas d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pour la contraception. On notera qu’il n’a pas non plus d’AMM pour le traitement de l’acné ce qui est incompréhensible.  Au long cours il est préférable de lui associer un œstrogène. Les schémas classiques sont du type : 1 comprimé à 50 mg par jour pendant 20 jours par mois, en association avec un estrogènesuivi d’une pause de 7 jours. 

Personnellement je préfère l’association avec une minipilule (dosée à 20 microgrammes d’ethinylestradiol), à prendre en continu avec seulement ½ comprimé d’Androcur 50®, soit 25mg/jour et même 1/4 de comprimé ou 1/2 un jour sur deux (=12,5mg/jour) ce qui  donne une dose cumulée sur 1 an de 4,5 grammes. Cela à l’avantage d’ajouter un estrogène, d’assurer une contraception efficace et officielle (avec une AMM), et de supprimer les règles (ce qui est toujours une bonne chose pour peu que la patiente en soit convaincue). Bien évidemment ce type de traitement doit respecter les contre-indications classique de la pilule et de l’Androcur (méningiome préexistant). Il peut être suivi pendant un an ou deux avec un résultat visibles dès le troisième mois.

Les autres traitements, chez la femme, ne devraient être proposés qu’en cas de contre-indication au traitement hormonal ainsi décrit.


Acétate de Cyprotérone et risque de méningiome

Suite à un signal de pharmacovigilance lancé par la France à l’échelle européenne, un risque de méningiome est identifié depuis 2008 chez les femmes suivant un traitement par acétate de cyprotérone aux doses de 50 mg ou 100 mg. Un méningiome est une tumeur cérébrale produite à partir de cellules des enveloppes du cerveau et de la moelle épinière appelées les méninges. Développés en dehors du système nerveux, les méningiomes sont des tumeurs bénignes dans environ 75-80 % des cas ; plus rarement, ils peuvent se présenter sous des formes plus agressives.

Concernant ce risque, il existe une relation avec la dose totale absorbée. C’est pourquoi il est préférable de limiter la prise à 1 ou 2 ans en fonction des résultats et avec seulement 25mg/jour voire 12,5mg/jour, ce qui est  largement suffisant.  Le risque augmente également avec l’âge de la patiente et surtout diminue très fortement après l’arrêt du traitement. 

Pour en savoir plus

Une première étude française de Sébastien Froelich en 2008 a suspecté un lien entre acétate de Cyprotérone et méningiome, sans aucune autre description dans la littérature mondiale, sur 9 patientes traitées  à la dose de 50mg/jour pendant une durée allant de 10 à 20 ans: Does cyproterone acetate promote multiple meningiomas? Sebastien Froelich, Nassim Dali-Youcef, Patrick Boyer, Pierre Kehrli, Daniel Maitrot, Johan Auwerx & Jean-Louis Schlienger..: Patients and methods: We report 9 female patients (33–62 yo, mean: 46 yo) with multiple meningiomas (2 to 11) without any clinical evidence of neurofibromatosis. All patients were treated with cyproterone acetate (50 mg/day) for various indications for a time period ranging from 10 to 20 years.

Les choses ont prises une tournure plus inquiétante en 2019 suite à une étude beaucoup plus large menée par le même Sébastien Froelich à l’hôpital Lariboisière à Paris. On trouvera un peu plus loin le rapport complet de cette étude qui a porté sur 253777 femmes. Mais il en ressort les éléments suivants:

    -Le risque augmente avec l’âge. En dessous de 35 ans le risque n’existe pas avec un Hazard Ratio (HR de 0,2.
    -le risque dépend surtout de la dose utilisée et de sa durée, et donc surtout de la dose totale cumulée. Ainsi il apparaît dans cette étude que  le risque est absent en dessous de 12 grammes d’exposition cumulée. le risque commence à apparaître et augmente pour des doses cumulées supérieures, avec un HR à 6,4 pour 12 à 36 grammes et qui monte à 11,3 pour 36 à 60grammes et 21,7 pour plus de 60 grammes de dose cumulée d’acétate de cyprotérone (soit par exemple 5 ans de traitement à 50 mg/jour 20 jours par mois).

Pour en revenir au traitement de l’acné tel que nous le préconisons, il n’a été observé aucun risque pour les doses que nous utilisons qui donnent (à 1/2cp 1 jour/2) une dose cumulée de 4,5 grammes sur un an voire 9 grammes sur deux ans.  Ce type de traitement n’est prescrit que 1 ou 2 ans. On voit que même sur 2 ans on reste nettement au dessous des 12 grammes cités dans l’étude. Ce traitement est en outre généralement prescrit chez des femmes jeunes pour lesquelles le risque n’existe pas avant 35 ans.

Cela a cependant poussé l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé à lancer une alerte et une information sans distinguer correctement les notions d’âge et de doses. On y lit notamment: «Une étude a confirmé le risque de méningiome en cas d’utilisation de ce médicament. Ce risque est multiplié par 7 au-delà de 6 mois d’utilisation d’une dose moyenne supérieure ou égale à 25 mg par jour. Il est multiplié par 20 au-delà d’une dose cumulée de 60 g, soit environ 5 ans de traitement à 50 mg par jour ou 10 ans à 25 mg par jour». Les chiffres données sont justes pour les doses supérieures à 60g. mais ils ne correspondent pas aux conclusions de l’étude pour la dose de 25mg sur 6 mois. En effet, cette dose représente 4,5grammes (même en cas de prise continue) or il n’y a aucun risque en dessous de 12 grammes.

En conclusion, l’acétate de cyprotérone reste un excellent traitement de l’acné rebelle chez la femme et peut être considéré sans risque de méningiome à condition:

    -de le réserver aux femmes jeunes,

    -de donner de doses faibles (1/2 ou 1/4 de cp. par jour soit 1/2cp, un jour sur 2),

    -et sur une durée de 1 ou 2 ans (ce qui en pratique est généralement suffisant). Les cas de méningiomes observés concernent des patients traités pendant une durée d’exposition de 14,7 ans en moyenne.

A la dose de 1/2 comprimé un jour sur deux, en continu, on arrive à la dose cumulée de 4,5 grammes sur un an et de 9 grammes sur deux ans, ce qui reste très en dessous du seuil de 12 grammes défini par cette étude à partir duquel le risque pourrait augmenter.

Le traitement est hors AMM dans cette indication, ce qui ne constitue pas une interdiction (la pilule Diane a été prescrite pendant des années hors AMM…)

La principale  contre-indication reste l’existence d’un méningiome préexistant au traitement.

Citation du Pr Froelich chef du service de neurochirurgie de l’hôpital Lariboisière à Parisqui a mené cette étude: «Plus longtemps on prend de l’Androcur à des doses importantes, plus on encourt le risque de développer un ou des méningiomes. Les patientes que j’ai été amené à voir en consultation après un diagnostic de méningiome présentaient rarement une utilisation inférieure à cinq-six ans. J’ai donc peu d’inquiétudes pour les patientes qui prennent de l’acétate de cyprotérone depuis deux, trois ou quatre ans. Il faudrait probablement, pour des durées supérieures à cinq ans, faire une IRM de contrôle».

Texte de l’étude:

Exposition prolongée à de fortes doses d’acétate de cyprotérone et risque de méningiome chez la femme Etude de cohorte à partir des données du SNDS Synthèse longue Mars 2019 Alain Weill et Joël Coste (Département des études en santé publique – Caisse nationale de l’assurance maladie) avec l’expertise durant le projet de Sébastien Froelich (Neurochirurgie, Hôpital Lariboisière APHP), Moujahed Labidi (Neurochirurgie, Hôpital Lariboisière APHP), Sylvie Fontanel (ARS Grand-Est) et Emilie Sbidian (dermatologue, Hôpital Henri Mondor et Département études en santé publique – CNAM) 2 Déclarations d’intérêt Les déclarations d’intérêt des auteurs, salariés de l’assurance maladie et/ou l’APHP, sont consultables en ligne sur le site du Ministère des Solidarités et de la Santé – Consultation des déclarations publiques d’intérêts https://dpi.sante.gouv.fr/dpi-public-webapp/app/recherche/declarant A la date de l’étude aucun des auteurs n’avait de lien personnel d’intérêt avec une entreprise du médicament commercialisant de l’acétate de cyprotérone. 3 Synthèse Contexte L’acétate de cyprotérone1 est un progestatif de synthèse qui possède une puissante action antigonadotrope et anti-androgène. Depuis 2007, plusieurs séries de cas de méningiomes ont été rapportées dans la littérature scientifique lors d’exposition pendant plusieurs années à de fortes doses d’acétate de cyprotérone (25 à 100 mg par jour), cependant il n’existe pas à ce jour de données épidémiologiques robustes et surtout d’estimations du risque encouru. Il existe toutefois une plausibilité biologique avec la présence connue de récepteurs hormonaux sur les méningiomes. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice du produit ont été modifiés en France en 2011, pour notamment préciser que le méningiome est une contre-indication à la prise d’acétate de cyprotérone et que sa survenue doit entrainer l’interruption du traitement. Alors que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du dosage à 50 mg est limitée, pour les femmes, aux cas d’hirsutismes majeurs lorsqu’ils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale, une large utilisation de l’acétate de cyprotérone hors AMM est rapportée par la Haute Autorité de santé dans des indications comme la contraception, le traitement de l’acné, des dysfonctionnements ovariens, l’hyperpilosité, l’hyperandrogénie et l’alopécie androgénique. Le méningiome représente en population générale 37 % des tumeurs cérébrales primaires et constitue le type de tumeur cérébrale le plus courant à partir de 35 ans. Le genre féminin, l’âge, l’exposition aux radiations ionisantes et les hormones sexuelles endogènes sont les facteurs de risque classiquement identifiés du méningiome. Objectifs L’objectif principal de cette étude était d’évaluer en vie réelle l’impact de l’exposition prolongée à l’acétate de cyprotérone à forte dose chez la femme sur le risque de méningiome. Cette étude comportait plusieurs objectifs secondaires 1) Evaluer la relation dose-effet du risque de méningiome chez les patientes exposées à l’acétate de cyprotérone ; 2) Préciser l’évolution du risque de méningiome après arrêt de l’acétate de cyprotérone ; 3) Décrire les caractéristiques des méningiomes sous acétate de cyprotérone (patientes concernées, localisation, prise en charge…) ; 4) 1 L’acétate de cyprotérone à 50 ou 100 mg est commercialisé en France sous le nom du médicament princeps Androcur® (laboratoire Bayer) ou de divers génériques dénommés acétate de cyprotérone ou Cyprotérone. 4 Mesurer le taux d’arrêt effectif de l’acétate de cyprotérone après le diagnostic et traitement d’un méningiome ; 5) Estimer le nombre de cas de méningiomes attribuable à une exposition prolongée à l’acétate de cyprotérone. Méthode Il s’agit d’une étude de cohorte de type « exposé/non exposé » réalisée à partir du système national des données de santé (SNDS – anciennement dénommé SNIIRAM). Elle compare la fréquence de survenue de méningiome traité (évènement d’intérêt) chez les femmes âgés de 7 à 70 ans exposées à l’acétate de cyprotérone à forte dose (définie comme au moins 3 boites, soit 3 grammes, lors des 6 premiers mois) et chez celles ayant été très faiblement exposées (une ou deux boites lors des six premiers mois). L’étude principale (cohorte « incidente » en termes d’exposition) a concerné les femmes ayant débuté l’acétate de cyprotérone (comprimés à 50 mg ou 100 mg) entre 2007 et 2014 avec un suivi jusqu’à la fin de l’année 2015. Une analyse complémentaire (cohorte « prévalente ») a concerné les femmes déjà exposées à l’acétate de cyprotérone en 2006 (année la plus ancienne accessible dans le SNDS) avec un suivi jusqu’à la fin 2015. L’évènement d’intérêt a été défini par la prise en charge en hospitalisation d’un méningiome cérébral par une neurochirurgie d’exérèse, de décompression ou une radiothérapie. Les comparaisons ont été faites à partir de modèles de Cox à risques proportionnels comparant l’incidence d’événements entre les différents groupes (exposé, très faiblement exposé pour l’analyse principale) et (exposé, très faiblement exposé et arrêt pour l’analyse de sensibilité). Un ajustement sur les covariables à l’inclusion (âge, spécialité du prescripteur initial, contexte d’indication, œstrogène associé), a été réalisé en ne conservant que celles significatives. La dose cumulée d’acétate de cyprotérone et l’âge ont été traités comme des variables dépendantes du temps. Résultats Population d’étude L’instauration d’acétate de cyprotérone entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2014 a concerné 279 678 femmes. Après exclusion de 1 760 patientes de moins de 7 ans ou de plus de 70 ans, de 24 057 patientes en affection de longue durée (ALD), de 76 patientes avec antécédent de méningiome ou tumeur bénigne du cerveau au moment de la première prise et de 22 patientes 5 décédées avant le début du suivi à 6 mois, 253 777 femmes ont été incluses dans l’étude principale dont 139 222 (54,9%) dans le groupe « exposé » et 114 555 (45,1%) dans le groupe contrôle « très faiblement exposé ». A l’inclusion les femmes avait un âge médian de 27 ans (Q1-Q3 : 21-37). Le prescripteur initial était un médecin libéral dans 97% des cas : gynécologue dans plus de la moitié des cas (56,7%), plus rarement dermatologue (11,5%), endocrinologue (10,1%) ou généraliste (18,3%). La part des femmes traitées pour hirsutisme – moins de 14% – était faible même si cette caractérisation était incertaine. Dans l’ensemble, la population « exposée » était très similaire à celle « très faiblement exposée ». Les femmes du groupe « exposé » étaient socialement un peu moins défavorisées (CMUc 6,5% vs. 8,2%), un peu plus jeunes – moins de 25 ans 42,0% vs. 37,7%, plus souvent suivies par un endocrinologue (13,1% vs. 6,4%) et moins souvent par un dermatologue (9,3% vs. 14,3%). En revanche, dans les deux groupes l’instauration des traitements relevait principalement de gynécologues (55,9% vs. 57,8%). Risque de méningiome associé à la prise d’acétate de cyprotérone, mesure de la relation dose-effet et impact de l’arrêt de l’AC Comme attendu, l’âge à l’instauration du traitement était fortement lié au risque de méningiome Avec la tranche d’âge 25-34 ans comme référence, le Hazard Ratio était de 0,2 (IC 95% 0,0-1,2) pour les moins de 25 ans ; 10,4 (4,8-2,5) pour les 45 à 54 ans et 42,3 (15,9-112,3) pour les 65 ans et plus. Compte tenu de l’effet majeur de l’âge sur le risque de méningiome, les autres variables ont été testées après un ajustement sur l’âge. La CMUc, le contexte de l’indication médicale et la spécialité du prescripteur, n’étaient pas associés au risque de méningiome. En revanche une prescription simultanée d’estrogène était associée de façon significative au risque de méningiome avec un HR ajusté sur l’âge = 1,6 (1,1-2,4). Dans le groupe « exposé » et dans le groupe « très faiblement exposé » les nombres de femmes hospitalisées pour un méningiome traité de façon invasive (neurochirurgie à plus 98%) ont été respectivement de 69 et 20. Les taux d’incidence (risque absolu) dans les deux groupes étaient respectivement de 23,8 et 4,5 pour 100 000 personnes-années, soit un risque relatif brut de 5,2 [3,2-8,6] et un HR ajusté sur l’âge et les œstrogènes de 6,6 [4,0-11,1] pour l’exposition à l’acétate de cyprotérone. L’analyse selon la dose cumulée d’acétate de cyprotérone montrait une forte relation dose-effet ; plus la dose cumulée était importante, plus le risque de méningiome était élevé. Le taux d’incidence atteignait ainsi près de 130 cas pour 100 000 personnes-années dans le groupe avec une exposition cumulée de plus de 60 g, soit un risque relatif brut de 28,4 [14,5-55,5]. Les HR ajustés sur l’âge et les 6 œstrogènes n’étaient pas significativement différents de 1 en dessous de 12 grammes d’exposition cumulée d’acétate de cyprotérone (soit par exemple au maximum un an de traitement à 50 mg/jour 20 jours par mois). Au-delà, le risque croissait fortement avec la dose cumulée : HR = 6,4 [3,6-11,5] pour 12 à 36 grammes, 11,3 [5,8-22,2] pour 36 à 60 grammes et 21,7 [10,8-43,5] pour plus de 60 grammes de dose cumulée d’acétate de cyprotérone (soit par exemple 5 ans de traitement à 50 mg/jour 20 jours par mois). Après arrêt de l’exposition à l’acétate de cyprotérone d’au moins une année, le risque de méningiome baissait fortement mais restait légèrement supérieur au risque de base sans exposition avec un HR ajusté sur âge et œstrogènes de 1,8 [1,0-3,2]. Chez les femmes déjà exposées en 2006 à l’acétate de cyprotérone (cohorte « prévalente » comprenant 131 485 femmes), nous avons observé, chez les exposées à au moins 3 grammes après 2006, 485 cas de méningiomes pris en charge en hospitalisation pour une thérapeutique invasive (neurochirurgie, radiothérapie). Dans cette cohorte le taux d’incidence (risque absolu) atteignait 133 pour 100 000 femmes-années. Il existait comme pour la « cohorte incidente » une forte relation dose-effet. Ainsi pour une dose de 12 à 36 grammes d’acétate de cyprotérone depuis 2006 le taux d’incidence était de 97 pour 100 000, de 36 à 60 grammes 206 pour 100 000 et au-delà de 60 grammes d’acétate de cyprotérone le taux d’incidence atteignait 387 pour 100 000 (soit environ 4 pour 1000 femmes-années). Cela correspondait pour cette exposition à un HR ajusté sur l’âge et les œstrogènes de plus de 30. C’est dans ce dernier groupe que figuraient les femmes exposées durant une très longue durée à de fortes doses, 15 à 30 ans par exemple, sans qu’il soit possible de déterminer de façon individuelle le début de l’exposition car nous ne disposons pas dans le SNDS des informations antérieures à 2006. Tout comme dans la cohorte « incidente », en cas d’exposition arrêtée depuis au moins une année, le risque baissait fortement correspondant à un HR ajusté sur l’âge et les œstrogènes de 1,8 [1,0- 3,0]. Description des éléments liés au méningiome (caractéristiques des patients, prise en charge localisation, éléments de gravité…) Parmi les 516 femmes (69 issues de la cohorte « incidente » — et 447 de la cohorte « prévalente » – analyse principale) exposées à l’AC et hospitalisées pour un méningiome, 96,0% ont fait l’objet d’une intervention neurochirurgicale d’exérèse de tumeur et 4,0 % ont été traitées par 7 radiothérapie. L’âge moyen lors du traitement était de 48,1 ans (vs. 52 ans pour les femmes « très faiblement exposées »). Il existait aussi une différence significative dans la localisation des méningiomes opérés entre les femmes exposées et celles très faiblement exposées. Les cinq localisations anatomiques les plus fréquentes des méningiomes chez les femmes exposées à l’AC concernaient 1) l’étage antérieur de la base du crâne (n=120), 2) la convexité du cerveau sans atteinte de sinus veineux dural (n=107), 3) le tiers interne de l’étage moyen de la base du crâne intéressant l’angle sphéno-orbitaire (n=81), 4) la région optochiasmatique et/ou hypothalamique (n=70) et 5) l’étage moyen de la base du crâne (n=47). Une localisation semblait particulièrement associée – quasi spécifique- aux expositions prolongées à l’acétate de cyprotérone : il s’agissait de l’étage antérieur de la base du crâne. A l’inverse les tumeurs de l’étage postérieur de la base du crâne et de la faux ou la tente du cerveau étaient moins souvent associées à une exposition prolongée à l’AC. Pour ces 516 femmes exposées à l’acétate de cyprotérone qui avaient eu une intervention neurochirurgicale d’exérèse ou une radiothérapie, le séjour hospitalier initial avait duré en moyenne 10 jours. Dans l’année qui suivait le traitement initial une réhospitalisation pour une intervention neurochirurgicale était constatée dans 2% des cas, une hospitalisation pour crise d’épilepsie ou état de mal épileptique également dans 2 % des cas. Un traitement antiépileptique était poursuivi entre 1 an et 2 ans après la sortie hospitalière pour près de 28% des patientes. Les taux de décès toutes causes confondues à 30 jours du séjour initial et à 1 an étaient respectivement de 1,2% et 1,6%. Reprise et/ou poursuite de l’acétate de cyprotérone après exérèse d’un méningiome Après le diagnostic et le traitement hospitalier du méningiome 29,5 % des femmes ont poursuivi l’usage de l’acétate de cyprotérone dont 19,3% qui ont eu plus de 4 délivrances dans l’année, soit au moins 4 grammes d’acétate de cyprotérone en une année. Estimation du nombre de cas de méningiomes attribuable à l’acétate de cyprotérone A partir des données de cette étude qui incluait uniquement les femmes affiliées au Régime général y compris les sections locales mutualistes (87% de la population résidente en France), on 8 peut estimer à 500 au minimum sur la décennie 2006-2015 le nombre de cas de méningiomes opérés ou traité par radiothérapie attribuables à l’exposition prolongée à l‘AC à forte dose. Cette estimation exclut les méningiomes suivis et surveillés médicalement sans geste invasif. Conclusions Cette étude confirme et précise l’ampleur du risque de méningiome : augmenté de l’ordre de 7 fois pour des expositions à de fortes doses d’acétate de cyprotérone ne dépassant pas 8 années. Il existait d’une part un effet-dose marqué et d’autre part une nette réduction du risque après arrêt du traitement pendant une année, deux arguments en faveur d’une relation causale, par ailleurs biologiquement plausible. Les femmes déjà exposées en 2006 et qui ont poursuivi le traitement avec plus de 60 grammes d’acétate de cyprotérone à partir de 2006 avaient un risque absolu de méningiome de l’ordre de 4 pour 1000 personnes-années ce qui correspondait à un risque multiplié par 30. C’est dans cette population que se trouvaient la plupart des femmes exposées depuis 10 à 30 années. Nous avons estimé à plus de 500 en une décennie le nombre de femmes avec un méningiome traité par neurochirurgie ou plus rarement par radiothérapie et attribuables à l’exposition prolongée à l’acétate de cyprotérone. Cette étude fournit également des informations précises sur la localisation des méningiomes (principalement étage antérieur de la base du crâne et étage moyen de la base du crâne en général et du tiers interne de l’étage moyen intéressant l’angle sphéno-orbitaire) et sur leur gravité potentielle en terme de durée d’hospitalisation, réintervention neurochirurgicale, traitement antiépileptique secondaire, voire décès. Près de 30% des femmes poursuivaient l’usage de l’acétate de cyprotérone après exérèse chirurgicale d’un méningiome et ce malgré la contre-indication absolue depuis 2011. Enfin le nombre de femmes traitées par acétate de cyprotérone entre 2006 et 2014 -plus de 400 000- confirme, avec l’absence dans 85% des cas d’explorations biologiques compatibles avec un hirsutisme, une très large utilisation hors AMM. Les mesures annoncée par l’ANSM à l’issue des résultats de la présente étude et des deux réunions du Comité scientifique spécialisé temporaire « Méningiome et acétate de cyprotérone » en juin et octobre 2018 devraient permettre, d’une part de limiter fortement les usages hors AMM d’acétate 9 de cyprotérone à forte dose chez la femme, et d’autre part de dépister par IRM l’existence éventuelle de méningiome avant traitement ou sa survenue à un stade où l’arrêt du traitement progestatif permet d’éviter l’apparition de troubles neurologiques. La poursuite d’études à partir du SNDS est nécessaire pour mesurer l’impact des actions réalisées, mais également le risque avec d’autres progestatifs susceptibles d’être utilisés en relais de l’acétate de cyprotérone.