Le traitement des troubles de l’ovulation (hors FIV)

 

Lorsqu’existe une absence d’ovulation (anovulation) ou un trouble de l’ovulation (dysovulation), il est possible d’essayer de corriger cette anomalie à l’aide de médicaments inducteurs de l’ovulation. Il est cependant important de distinguer  les inductions de l’ovulation destinées à corriger un trouble de l’ovulation de celles destinées à un recrutement pauci folliculaire en vue d’une insémination intra-utérine (IIU), ou pluri folliculaire  en vue d’une fécondation in vitro (FIV). Ces deux dernier cas seront envisagés plus loin dans le cadre des chapitres consacrés aux inséminations et à la fécondation in vitro. Nous n’envisagerons donc ici que la correction isolée des troubles de l’ovulation visant à obtenir une ovulation unique, voire double mais généralement pas au-delà, afin de prévenir les grossesses multiples. On parle de stimulation mono ou pauci-folliculaire.

Les inducteurs de l’ovulation se divisent en trois catégories dont le mode d’action est très différent : les anti-œstrogènes,  les gonadotrophines et la gonadolibérine GnRH (LH-RH).

I-Les anti-œstrogènes

Les anti-œstrogènes sont des composés qui bloquent l’action des œstrogènes au niveau de leurs récepteurs en se fixant sur les récepteurs de l’œstradiol. Au niveau de l’hypothalamus, ce dernier réagit comme s’il y avait une baisse de l’œstradiol et répond par une décharge de LH-RH entraînant à son tour une élévation des gonadotrophines FSH et LH. Ces dernières vont initier le développement folliculaire et lorsque le follicule sera mûr, la décharge ovulante de LH se produira spontanément. Ce mode d’action nécessite un taux d’œstradiol circulant minimum (>50pg/ml) faute de quoi il n’y aurait pas d’effet.

Le plus utilisé est le Citrate de Clomifène (comprimés à 50mg) : Clomid®, Pergotime®.

Son indication idéale est le traitement d’une anovulation ou dysovulation liée à un syndrome des ovaires polykystiques, mais il ne doit pas être utilisé sans un bilan minimum d’infécondité.

Le schéma habituel de prescription est une prise pendant 5 jours consécutifs débutée au deuxième ou troisième jour d’un cycle spontané ou induit par les progestatifs. Ce début est cependant possible jusqu’au 5ème jour. La dose individuelle efficace ne pouvant être déterminée à l’avance, il est d’usage de commencer par une dose faible (50mg/j) lors du premier cycle, éventuellement augmentée ensuite à 100mg voire 150mg. En l’absence d’ovulation à 100 ou 150mg/jour, la situation est à considérer comme celle d’ovaires résistants au clomifène et relevant des gonadotrophines injectables. Si une ovulation est obtenue sous Clomifène mais sans grossesse au bout de trois à quatre cycles, il faudra changer de schéma thérapeutique. On ne devrait plus voir de traitements  au Clomifène prolongés sur de nombreux mois sans résultat en terme de grossesse.

Lors du premier cycle de traitement, un contrôle de la croissance folliculaire doit être réalisé : on parle de monitorage de l’ovulation. Ce monitorage comporte une échographie entre le 8ème et le 12ème jour du cycle, échographie répétée si nécessaire, éventuellement associée à des dosages d’œstradiol, et éventuellement complété par un contrôle de l’ovulation par la courbe de température. Les cycles suivants, on peut se dispenser du monitorage après avoir déterminé la dose permettant une ovulation mono folliculaire. Il reste cependant utile dans les situations où une ovulation mono folliculaire semble difficile à obtenir. Ce monitorage a pour but de vérifier la réalité de la croissance folliculaire et aussi d’éviter une grossesse multiple en cas de réponse trop explosive.


II-Les gonadotrophines

Les gonadotrophines naturelles sont la FSH et la LH.

1-Les produits disponibles

Les principaux produits disponibles sont les suivants :

-Gonadotrophines urinaires :

-Menopur® qui contient à la fois de la FSH et de la LH.

-Fostimon®.

-Gonadotrophines recombinantes (FSH pure) qui existent en ampoules injectables et en stylos pour auto-injections :

- Gonal F® :follitropine alpha

-Puregon® : follitropine bêta

-Pergoveris® = association de follitropine alpha (FSH recombinante) et de lutropine alpha (LH recombinante)

-Luveris® = lutropine alpha (LH recombinante)


-l’HCG : l’Hormone Chorionique Gonadotrophique ou HCG est sécrétée par le trophoblaste dès sa formation visant au maintient du corps jaune en cas de grossesse. Du fait de sa grande affinité pour le récepteur de la LH, l’utilisation de l’HCG en induction de l’ovulation permet, à dose suffisante, de mimer le pic de LH permettant le déclenchement de l’ovulation du ou des follicules matures. La dose habituelle utilisée pour le déclenchement de l’ovulation est de 5000UI en intramusculaire, en dose unique. Les produits utilisables sont : HCG 5000UI® d’origine urinaire, Ovitrelle® d’origine recombinante.

2-les principaux protocoles de stimulation

Les indications de ces produits qui se font tous par voie injectable sont essentiellement les échecs du citrate de clomifène. Nous n’envisageons pas dans ce chapitre leur utilisation dans le cadre des inséminations artificielles ou de la fécondation in vitro.

On distingue plusieurs types de protocoles.

    -Le protocole «step up»

    -Le protocole step up low dose

    -Le protocole step down

    -Le protocole citrate de clomifène + HCG

Ces traitements inducteurs de l’ovulation ne doivent pas être faits indéfiniment. Même s’ils sont efficaces en terme d’ovulation, l’absence de grossesse au bout de trois cycles de traitement doit les faire associer à des inséminations, ou passer en fécondation in vitro.


Protocole step up

Dose de départ de gonadotrophine (Puregon®):

    -1er cycle:

        -50UI en cas de critères incitant à la prudence: jeune âge, minceur,bilan de réserve ovarienne normal, hyperandrogénie biologique modeste, ovaires multifolliculaires.

        -75UI en cas de surcharge pondérale (sans OPK), d’âge supérieur à 30 ans, de FSH>10.

    -Cycles suivants: on commence à la dernière posologie atteinte lors du cycle précédent.            demi-dose s’il y a eu une réponse multifolliculaire lors du cycle précédent.

Jour de départ:

    -Patientes anovulantes: J2

    -Chez les autres: J5-J6

Monitorage et adaptation des doses: Dose initiale pendant une semaine puis écho:   

    -En cas de réponse ovarienne amorcée (1 follicule de 10mm),la dose est maintenue jusqu’à maturité folliculaire. Echo+E2 (E2=estradiol) après 2-3 jours à dose fixe. Echo+E2 tous les jours à partir de 15mm.

    -En l’absence de follicule de 10mm, on augmente la dose de moitié pour envisager un nouveau contrôle échograpique après 5 jours. les augmentations de posologie se font par paliers de 5 jours.

    -En l’absence de réponse ovarienne 5 jours après la deuxième augmentation posologique, il faut arrêter le traitement (soit environ après 3 semaines) et envisager de recommencer à une dose supérieure le cycle suivant


Un follicule «mûr» c’est: taille = ou > à 18-20mm de diamètre et E2>150pg/ml par follicule.


Déclenchement de l’ovulation:

    -Dès que les critères de maturité folliculaire sont atteints.

    -En l’absence d’élévation spontanée de LH

    -HCG: 5000UI en IM

    -On conseille les rapports le jour de l’administration d’HCG et le lendemain, sauf en cas d’IAC.

    -En cas d’IAC, l’insémination a lieu 35 à 36 heures après l’HCG (l’abstinence est parfois conseillée 3 jours avant).

    -Il ne faut pas déclencher si:

        -Nombre de follicules > ou=3 et/ou

        -E2>1000pg/ml



Protocole step up low dose

-Indiqué en cas d’OPK (ovaires polykystiques)

-Posologie faible (50UI)

-1er contrôle vers J9

-Pas d’augmentation de posologie  avant J14

-Augmentations douces de posologie par demi-doses et par paliers de 7 jours tant que E2<50pg/ml

-Dès que E2>50pg/ml: poursuivre avec la même dose quotidienne et faire E2+cého tous les 2 ou 3 jours jusqu’à la maturité folliculaire.

-Si E2 élevé et nombreux petits follicules: arrêt du cycle avec prescription de progestatif.



Protocole step down

-Protocole de deuxième intention en cas de réponse multifolliculaire malgré de faibles doses.

-Début par fortes doses: 100 à 150UI, puis réduire de moitié dès qu’un follicule de 10mm est visibles (pas plus de 4 jours à posologie élevée).



ProtocoleCitrate de Clomifène + HMG

-L’usage du Citrate de Clomifène associé à HMG permet de diminuer le nombre d’ampoules de gonadotrophines utilisées.

-Clomid®100mg per os du 2ème au 6ème jour du cycle et Puregon® (ou équivalent) 75UI les 6ème, 8ème et 10ème jours du cycle avant 30 ans. Au 10ème jour: E2+écho. Les doses de Puregon sont ensuite adaptées en fonction des résultats.

-L’HCG (5000UI) est injecté, entre 23 et 24 heures dès qu’un follicule au moins (si possible 2 ou maximum 3) atteint 18mm de diamètre avec un taux d’estradiol d’environ 300pg par follicule.




III-La Metformine

Le syndrome des ovaires polykystiques est souvent associé à une insulino-résistance et une hyperinsulinémie qui jouent un rôle probable dans l'hyperandrogénie et l'anovulation. L'utilisation d'agents « insulino-sensibilisants » a été proposée pour réduire l'insulino-résistance et l'hyperandrogénie.

Il semble en effet que la metformine associée au citrate de clomiphène a un effet 3 à 4 fois supérieur au citrate de clomiphène seul pour l'obtention d'une ovulation et pour la survenue d'une grossesse . On note également, chez les patientes ayant une PCOS sans infertilité, une amélioration de régularité des cycles et de l'ovulation.


IV-La Gonadolibérine GnRH ou LH-RH.  Il s’agit d’une molécule décapeptide sécrété par l’hypothalamus dont l’action est de provoquer la libération par l’hypophyse des gonadotrophines FSH et LH.  Le rapport de la sécerétion LH/FSH est déterminé par la variation de fréquence de la pulsabilité de la sécrétion de LH-RH : lorsque sa fréquence diminue, le rapport LH/FSH circulant diminue. Le caractère pulsatile de la sécrétion de LH-RH est nécessaire à une réponse hypophysaire normale.  Cette gonadolibérine LH-RH est actuellement disponible en tant que telle sous forme d’acétate et comporte la même action biologique que la gonadolibérine endogène. Elle s’administre de manière pulsatile par l’intermédiaire d’une micro-pompe branchée sur un cathéter sous-cutané. Sa principale indication est la normalisation de l’ovulation chez les patientes hypogonadiques hypogonadotropes, c’est-à-dire ayant une anovulation par insuffisance de libération de gonadotrophines.


V-Les inhibiteurs de l’aromatase (Letrozole, Anastrozole)

Ces traitements pourraient remplacer le CC puisque le mécanisme d’action de ce dernier repose sur la perception d’une carence estrogénique au niveau hypothalamohypophysaire et qu’en inhibant l’étape finale de la biosynthèse de l’estradiol, les inhibiteurs de l’aromatase diminuent l’estradiolémie. Les inhibiteurs de l’aromatase n’auraient apparemment pas les effets antiestrogèniques défavorables du CC au niveau cervical et utérin mais conserveraient en revanche ses propriétés inductrices de FSH. Le Létrozole (Femara®, laboratoire Novartis) est l’antiaromatase le plus étudié dans cette indication. Il se prescrit à partir du troisième jour du cycle pendant 5 jours. En cas de SOPK anovulatoire n’ayant pas répondu au CC, il a montré son efficacité en étant capable de restaurer l’ovulation et la grossesse . Néanmoins, même si le suivi des grossesses entreprises sous ce traitement n’a pas montré d’effet tératogène, l’effectif est faible et ne permet pas de garantir son innocuité.


VI-Le Drilling ovarien

Le « drilling » ovarien consiste à coaguler 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire à l’aide coagulation diathermique ou de laser sur une profondeur de 4 à 10mm. Ce geste est réalisé au cours d’une coelioscopie. Il semble que cinq points de coagulation soient suffisants pour rétablir l’ovulation. L’efficacité du drilling semble être proportionnelle à l’énergie délivrée et plaide donc pour l’emploi de 600 Joules.  Le drilling permet d’obtenir le retour de l’ovulation et la grossesse dans un certain nombre de cas d’OPK résistant au Citrate de Clomifène. Son effet semble persister  une dizaine d’années. Le mécanisme d’action du drilling reste obscur. Il pourrait passer par la destruction du stroma ovarien produisant les androgènes. On constate  une diminution de la testostéronémie, de la LH, et (modérément) de l’insulinémie, avec une augmentation de la SHBG. Certaines études ont cerné le profil de patientes susceptibles de répondre au drilling ovarien : jeunes, peu androgynes, aux surpoids modérés et à la LH élevée,  âge précoce de la puberté et glycémie perturbée.


    Drilling ovarien.


                                                                 


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