La préservation de la fertilité

La préservation de la fertilité


La préservation de la fertilité s’adresse à des hommes ou des femmes devant subir des traitements lourds, généralement pour cancers, et qui risquent de détruire le fonctionnement des organes reproducteurs, ovaires ou testicules.

  1. I.Préservation de la fertilité masculine

Le nombre de cancers est en augmentation et cette augmentation est constatée à la fois chez l’adulte et chez l’enfant. Chez le garçon âgé entre zéro et 14 ans, nous retrouvons des types histologiques très hétérogènes par comparaison aux cancers de l’adulte. Les leucémies aiguës sont les plus fréquentes avec 450 nouveaux cas chaque année (30,2 %), dont 80 % sont des leucémies aiguës lymphoïdes ou lymphoblastiques et 17 % des leucémies aiguës myéloïdes ou myéloblastiques.  Les tumeurs solides arrivent en deuxième rang avec en tête de liste les tumeurs cérébrales (21,8 %) qui représentent environ 300 nouveaux cas par an. Les tumeurs les plus fréquemment retrouvées sont les épendymomes, les astrocytomes et les tumeurs neuroectodermiques primitives. Les lymphomes (12,4 %) arrivent en troisième position avec environ 190 cas par an, principalement des lymphomes non hodgkiniens qui touchent les enfants vers deux à trois ans (56 %) alors que la maladie d’Hodgkin apparaît plus tard avec une incidence augmentant particulièrement après l’âge de dix ans]. Les autres tumeurs solides occupent la quatrième position et il s’agit majoritairement de tumeurs embryonnaires (neuroblastomes, néphroblastomes, rétinoblastomes…). Les sarcomes osseux et des tissus mous sont plus rares.

Chez l’adolescent âgé entre 15 et 19 ans, 22,9 % des cancers sont des lymphomes, 17,6 % des tumeurs osseuses ou des tissus mous, 12,7 % des tumeurs germinales, 11,9 % des leucémies, 10,6 % des tumeurs du système nerveux central. Les cancers de type adulte représentent 19,5 % de l’ensemble des diagnostics dans cette tranche d’âge.

Chez l’homme âgé entre 20 et 39 ans, les cancers les plus fréquemment rencontrés sont par ordre de fréquence les lymphomes, le cancer du testicule, le mélanome, le cancer du côlon et du rectum, les tumeurs cérébrales et les leucémies.

La prise en charge thérapeutique des cancers a permis une amélioration considérable des taux de survie à long terme. L’efficacité des thérapeutiques s’associe à une augmentation des effets indésirables parmi lesquels la toxicité sur la gonade masculine est la plus fréquemment rencontrée et peut entraîner une stérilité après l’arrêt des traitements.

Les traitements utilisés associent principalement la chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie. L’hormonothérapie pourra être proposée dans certains cancers comme le cancer de la prostate. Les thérapeutiques sont adaptées en fonction du type histologique de la tumeur, des facteurs pronostiques et de l’âge. En effet, les cancers de l’enfant diffèrent de ceux de l’adulte non seulement par leurs types histologiques, leur pronostic, leur évolution mais aussi par leur chimiosensibilité plus particulièrement les tumeurs embryonnaires. La chimiothérapie pourra être proposée de manière isolée ou associée à la radiothérapie dans les leucémies, les lymphomes ou les tumeurs solides. La chimiothérapie pourra précéder (chimiothérapie néoadjuvante) ou accompagner (chimiothérapie adjuvante) la chirurgie dans les tumeurs solides.

Les traitements du cancer s’accompagnent d’une toxicité qui va toucher les cellules des tissus sains avec une altération possible de la fonction de reproduction, par atteinte directe des testicules. Les gonades constituent une cible de choix de cette toxicité, le testicule étant plus vulnérable que l’ovaire. La cellule germinale immature ou spermatogonie souche est la cellule cible de cette toxicité. Ainsi, le testicule peut être atteint à la fois au niveau de sa fonction endocrine (cellules de Leydig) mais aussi de sa fonction exocrine, la spermatogenèse (cellules germinales et cellules de Sertoli). Les effets délétères des thérapeutiques sur la gonade et l’intensité de ces effets vont dépendre des thérapeutiques utilisées, de la susceptibilité individuelle à la toxicité de ces traitements qui est non prévisible et de la qualité de la spermatogenèse avant l’introduction des traitements:

–la chimiothérapie, qui peut détruire les spermatogonies souches ou altérés le génome des spermatozoïdes qui seraient recueillis alors que la chimiothérapie a été débutée et avant même la disparition des spermatozoïdes dans l'éjaculât ;

–la radiothérapie, si le champ d’irradiation intéresse le pelvis et les testicules ;

–la chirurgie, qui atteint directement les testicules ou les voies excrétrices spermatiques ou qui peut être responsable d’un dysfonctionnement irréversible de l’érection et de l’éjaculation comme le curage ganglionnaire rétropéritonéal.


Les testicules peuvent recevoir une dose d’irradiation dans de nombreuses indications pédiatriques ou de l’adulte. Dans les trois mois suivant une irradiation, on observe des cassures de l’ADN au niveau du contenu chromosomique, du nombre et de la structure des spermatozoïdes. L’intensité et la persistance des effets de la RT testiculaire dépendent de la dose totale, du fractionnement utilisé, du volume traité. Les études réalisées en dose unique sur des volontaires sains ont montré que des doses inférieures à 10 cGy n’entraînent aucune lésion détectable par spermogramme ou biopsie testiculaire. Une oligospermie sévère s’installe à partir de 15 cGy et 90 % des patients sont oligospermiques après 10 Gy.  Mais les irradiations thérapeutiques sont le plus souvent délivrées en doses fractionnées. À doses égales, ces irradiations sont responsables de lésions germinales testiculaires plus importantes et plus durables que les irradiations en dose unique.

Le testicule exocrine et les spermatogonies sont très radiosensibles, tandis que les cellules de Leydig ont une radiosensibilité moindre. Ainsi, des garçons traités avant la puberté peuvent présenter des caractères sexuels secondaires normaux bien que la spermatogenèse soit absente . L’incidence de l’infertilité est mal connue après radiothérapie. De faibles doses d’irradiation inférieures à 1 Gy peuvent entraîner à une altération de l’épithélium séminifère induisant une oligospermie, voire une azoospermie transitoire et proportionnelle à la dose reçue. Chez l’enfant, l’épithélium germinal est également le plus sensible : des doses de l’ordre de 3Gy entraînent une azoospermie transitoire. Au-delà de 12 Gy, l’azoospermie est souvent définitive. Chez les patients adultes traités pour un cancer du testicule, les spermogrammes après irradiation montrent une azoospermie transitoire avec un taux de récupération variant de 100 % à un an à 35 % à neuf ans. La qualité des paramètres de sperme avant traitement semble aussi jouer un rôle. Il est cependant impossible de prédire les chances et le délai de récupération de la spermatogenèse au plan individuel. Celle-ci est observée dans un délai de neuf à 18 mois pour une dose inférieure ou égal 1 Gy, trois ans en moyenne pour une dose de 2 à 3 Gy ; cinq ans pour 4 à 5 Gy et n’est plus possible au-delà de 5 à 7 Gy. Une irradiation fractionnée de doses de 20 à 24 Gy entraîne une azoospermie définitive. Il est essentiel de demeurer très vigilant sur la dose diffusée par le rayonnement lors d’une radiothérapie pelvienne, latéro-pelvienne ou inguinale, afin que celle-ci ne dépasse pas une dose totale de 1 Gy, en particulier après la puberté. La fonction testiculaire endocrinienne est conservée jusqu’à 20 Gy avant la puberté et jusqu’à 30 Gy ensuite


A-Les techniques de préservation

  1. 1.La congélation des spermatozoïdes


La descente en température peut s’effectuer par une méthode non contrôlée et lente dans les vapeurs d’azote, entre huit et 30 minutes ou de manière contrôlée et lente à la vitesse moyenne de 10 °C par minute à l’aide d’un appareil de congélation programmable. La congélation amène les échantillons de spermatozoïdes de la température ambiante à une température de − 150 °C. La conservation des spermatozoïdes dans l’azote liquide est à durée illimitée en ce qui concerne la survie des spermatozoïdes après décongélation.

  1. 2.La vitrification des spermatozoïdes

Plus récemment, la congélation ultrarapide des spermatozoïdes par vitrification a été rapportée afin d’améliorer la mobilité et la survie des spermatozoïdes après décongélation. La vitrification conduit après congélation à un état vitreux et évite la formation de cristaux de glace intracellulaires induits par la congélation lente et délétère pour la cellule. Pour les spermatozoïdes, elle peut utiliser ou non des cryoprotecteurs à concentration élevée. Les vitesses de refroidissement sont de l’ordre de 20 000 °C par minute en systèmes dits « ouverts », où les spermatozoïdes sont en contact de l’azote liquide, et de 2 000 °C par minute en systèmes dits « fermés ».

  1. 3.La lyophilisation

La lyophilisation consiste en la dessiccation par sublimation d’un échantillon biologique préalablement surgelé. Ce procédé est basé sur une élimination de l’eau contenue dans les échantillons biologiques sans altérer la structure des cellules. Les échantillons sont d’abord congelés puis introduits dans une enceinte sous vide dans laquelle la chaleur assure une vaporisation de la glace sans passage à l’état liquide encore appelée la sublimation de la glace. Le lyophilisat apparaît sous forme de poudre qui doit être conservée sous vide. Cette approche demeure à l’heure actuelle purement expérimentale et imposerait uniquement une utilisation dans le cadre d’une fécondation in vitro (FIV) par micro-injection, les spermatozoïdes ne récupérant pas leur mobilité après réhydratation.


  1. 4.La congélation du tissu testiculaire

La congélation du tissu testiculaire consiste à conserver par congélation un ou plusieurs fragments de testicule issus d’un ou des deux testicules.

Le prélèvement de tissu testiculaire peut être uni- ou bilatéral et est effectué par voie chirurgicale selon une technique standardisée utilisée dans le cadre des biopsies testiculaires chez les hommes adultes présentant une azoospermie. Cette intervention nécessite une hospitalisation postopératoire courte d’un à deux jours en l’absence de complications.

Les fragments biopsiques sont immédiatement placés dans un milieu de transport maintenu à 4 °C dans la glace fondante et sont transportés vers le laboratoire qui effectuera la congélation dans un délai n’excédant pas 30 minutes pour minimiser les risques d’ischémie chaude. Chaque fragment sera découpé en petits fragments qui seront déposés dans des cryotubes contenant un milieu cryoprotecteur. Le protocole de congélation proposé est un protocole qui suivra une courbe de descente en température lente et contrôlée à l’aide d’un appareil de congélation programmable. À la fin de la congélation, les cryotubes sont plongés dans l’azote liquide à − 196 °C jusqu’à leur utilisation.

  1. 5.La vitrification du tissu testiculaire humain

La vitrification du tissu testiculaire humain prépubère a été pratiquée de manière plus exceptionnelle.



B-Stratégie selon l’âge


Chez l’adulte jeune et l’adolescent, la conservation des spermatozoïdes doit être envisagée avant l’introduction des traitements du cancer

L’utilisation des spermatozoïdes décongelés s’effectue par une technique d’AMP qui, du côté masculin, sera adaptée au nombre de paillettes disponibles ainsi qu’au nombre et à la mobilité des spermatozoïdes avant et après décongélation. Il peut s’agir d’inséminations intra-utérines ou de FIV avec ICSI ou sans FIV micromanipulation des gamètes. Le pourcentage de patients demandant une réutilisation des paillettes conservées à distance des thérapeutiques gonadotoxiques reste relativement faible, proche de 8 %. Il est probable qu’une récupération de la spermatogenèse même partielle pourrait permettre des conceptions spontanées ou après AMP chez ces patients sans devoir utiliser les spermatozoïdes conservés.

Chez le garçon prépubère, la congélation du tissu testiculaire est destinée à prendre en charge des garçons prépubères traités par chimiothérapie ou radiothérapie à fort potentiel stérilisant à l’âge adulte, tel que cela a été défini précédemment. Il faut également envisager cette procédure préventive de congélation de tissu testiculaire dans les indications d’orchidectomie bilatérale ou unilatérale sur testicule unique. D’une manière plus générale, les indications de conservation du tissu testiculaire ne correspondent pas à des pathologies déterminées mais plutôt à des thérapeutiques à fort potentiel stérilisant.

Les indications de congélation de tissu testiculaire doivent être envisagées au cas par cas, en tenant compte de la balance risque/bénéfice. L’indication de congélation de tissu testiculaire doit être posée de façon collégiale entre le pédiatre onco-hématologue, le chimiothérapeute, le radiothérapeute, le biologiste de la reproduction qui assure la congélation et le chirurgien qui effectue le prélèvement. La technique est ensuite proposée au malade et/ou à ses parents. Aucune utilisation de tissu testiculaire humain décongelé n’a été rapportée à ce jour, car la congélation du tissu testiculaire intéresse principalement des enfants et des jeunes adolescents qui n’ont pas encore atteint l’âge adulte et n’ont donc pas encore de projet parental. En revanche, les utilisations du tissu testiculaire décongelé ont déjà été validées dans différentes espèces animales et principalement chez les rongeurs. Il s’agit de la greffe de tissu testiculaire, de la transplantation des cellules germinales et de la spermatogenèse in vitro.

  1. II.Stratégies de préservation de la fertilité chez la femme traitée pour cancer

  2. 1.La congélation de tissu ovarien

L’urgence thérapeutique ainsi que le très haut risque d’insuffisance ovarienne post-greffe en font l’indication de choix. Il faut néanmoins émettre des réserves vis-à-vis de la patiente concernant les possibilités d’utilisation ultérieures du tissu congelé. Les risques de réintroduction de cellules leucémiques sont majeurs en cas d’autogreffe de tissu ovarien, moins importants mais non négligeables en cas de lymphomes. La maturation folliculaire in vitro et l’isolation enzymatique des follicules sont encore en cours d’expérimentation chez l’animal et n’ont pas encore fait preuve de leur efficacité.

Le recours à la congélation ovarienne avant une chimiothérapie pour cancer du sein reste débattu. En effet, d’une part, la toxicité du protocole FEC-taxotère semble relative ou en tout cas variable d’une patiente à l’autre. D’autre part, il faut mettre en balance le risque d’amputation significative du stock folliculaire lors de toute ovariectomie chez une patiente de plus de 30 ans avec les réelles chances de grossesse après greffe, encore difficiles à définir. Les risques de réintroduire des cellules cancéreuses lors d’une greffe ultérieure sont également à prendre en considération même s’il semble qu’en l’absence de maladie systémique, les micro-métastases ovariennes soient très rares. Certaines équipes réservent désormais la congélation ovarienne aux patientes célibataires en lieu et place de la congélation ovocytaire ou aux patientes pour lesquelles la stimulation ovarienne de type FIV n’est pas réalisable (problèmes de délais, chimiothérapie néo-adjuvante, patientes RH +). En France, d’après le registre national du GRECO, seulement 2 à 3 % des cryoconservations ovariennes ont été réalisées dans un contexte de cancer du sein.


  1. 2.Congélation d’embryons- FIV en urgence

La congélation embryonnaire reste la technique qui offre le plus de chances de grossesse. La technique de FIV « en urgence » (« emergency IVF ») ou la stimulation de type FIV en vue de la congélation d’ovocytes n’ont été que très peu proposées aux femmes avec cancer du sein.

Dans le cadre des lymphomes, hors masse tumorale compressive du médiastin, il n’est pas rare de pouvoir « différer » la chimiothérapie de 3 semaines, autorisant ainsi la réalisation d’une stimulation ovarienne. Celle-ci sera réalisée préférentiellement à l’aide d’antagonistes, réduisant ainsi le risque d’hyperstimulation.


  1. 3.Congélation lente d’ovocytes

Les techniques de congélation d’ovocytes matures progressent considérablement et offrent désormais la possibilité aux patientes sans conjoint de préserver leur fertilité. Le processus de stimulation ovarienne est identique à celui de la FIV. Les incertitudes et les risques aussi !! Le taux final de grossesse est inférieur à celui obtenu par congélation embryonnaire et est estimé à 5 % par ovocyte congelé. L’on estime que pour donner de vraies chances de grossesse ultérieure à une patiente, il est souhaitable d’avoir pu congeler au moins huit ovocytes matures

  1. 4.Vitrification des ovocytes

La technique de vitrification permettrait de meilleurs taux de récupération après décongélation (80 % versus 63 %) puis de fécondation des ovocytes.


  1. 5.La congélation d’ovocytes immatures ou la maturation ovocytaire in vitro

La congélation d’ovocytes immatures ou la maturation ovocytaire in vitro, bien qu’encore très expérimentales, sont des alternatives séduisantes dans le contexte particulier du cancer du sein. En effet, toute patiente pourrait être prélevée avant la chimiothérapie, même néo-adjuvante, quels que soient les délais, sans stimulation préalable. Néanmoins, les chances de grossesse liées à cette technique restent incertaines, voire réduites.


  1. 6.Préservation médicamenteuse : blocage ovarien par agonistes de la GnRH

L’intérêt de la préservation de type médicamenteux est qu’elle peut être proposée dans toutes les situations, y compris quand il y a urgence pour la mise en route de la chimiothérapie. Néanmoins, l’effet protecteur des agonistes de la GnRH, bien que démontré dans les modèles animaux (réduction significative de l’apoptose folliculaire), reste controversé chez la femme et le rôle bénéfique des agonistes de la GnRH dans la préservation de la fertilité, jusqu’alors controversé, vient d’être infirmé par les récentes études randomisées.


  1. 7.La transposition des ovaires

La transposition d’un ou des deux ovaires (TO) à distance du champ d’irradiation soit dans les gouttières pariéto-coliques soit en position rétro-utérine  permet de préserver les fonctions exo- et endocrine après traitement d’un cancer de l’enfant, ou bien exclusivement la fonction endocrine lorsque le traitement est également centré sur l’utérus, comme dans les cancers gynécologiques. Cette technique simple, réalisable sous cœlioscopie, se déroule sous anesthésie générale et nécessite une concertation entre l’oncoradiothérapeute et le chirurgien. La mise en place de clips métalliques au niveau de l’ovaire transposé est indispensable pour pouvoir secondairement évaluer la dose délivrée par l’irradiation réalisée après la transposition. Son efficacité est de l’ordre de 85% avant l’âge de 40 ans qui constitue l’âge limite de sa recevabilité. Un quart des patientes peuvent présenter des kystes fonctionnels symptomatiques ou asymptomatiques qui sont contrôlés par un traitement estroprogestatif. Envisager une grossesse ne nécessite pas la mise en place des ovaires à leur emplacement initial et les grossesses sont tout à fait possibles.

Les techniques modernes d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou scanographique (TDM) permettent maintenant de repérer avec exactitude l’emplacement des ovaires, de l’utérus et de préciser l’histogramme dose/volume de l’irradiation.


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